背景技术：
1、近年来，越来越多的证据表明，免疫系统是肿瘤形成和进展的一大障碍。在癌症患者体内存在具有抗肿瘤潜力或活性的天然存在的t细胞的原理使得肿瘤学中免疫治疗方法的开发变得合理。免疫细胞，如t细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞，可展现抗肿瘤活性并有效地控制恶性肿瘤的发生和生长。肿瘤特异性或肿瘤相关抗原可诱导免疫细胞识别并消除恶性疾病(chen和mellman，(2013)《免疫(immunity)》39(1):1-10)。尽管存在肿瘤特异性免疫应答，但恶性肿瘤通常会通过多种免疫调节机制来逃避或避开免疫攻击，使得无法控制肿瘤的发生和进展(motz和coukos,(2013)《免疫》39(1):61730)。实际上，癌症的新兴特点是利用这些免疫调节机制并废弃抗肿瘤免疫应答，由此引起肿瘤逃避并逃离免疫杀伤(hanahan和weinberg(2011)《细胞(cell)》144(5):646-674)。
2、癌症免疫疗法中的新方法涉及阻碍这些免疫逃避和逃离机制，并诱导内源性免疫系统抵抗肿瘤。cd137(又称为“肿瘤坏死因子受体超家族成员9”(tnfrsf9)、4-1bb和“淋巴细胞激活诱导”(ila))是属于肿瘤坏死因子超家族的跨膜共刺激受体蛋白。cd137是在tcr激活后诱导的t细胞共刺激受体(nam等人,(2005)《当前癌症药物靶标(curr cancer drugtargets)》5:357363；watts等人,(2005)《免疫学年评(annu rev immunol)》23:23-68)。cd137除在激活的cd4+和cd8+t细胞上表达外，还在cd4+cd25+调节性t细胞、激活的自然杀伤(nk)细胞和nkt细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞以及树突状细胞上表达。
3、在生理条件下，cd137与cd137配体(cd137l)连接，该配体是存在于包括b细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞在内的抗原呈递细胞上的一种激动剂膜分子(watts等人,(2005)《免疫学年评》23:23-68)。cd137在与其配体相互作用后引起tcr诱导的t细胞增殖增加、细胞因子产生、功能成熟以及cd8+t细胞存活期延长。已在许多模型中证明使用各种激动剂(例如激动性抗体、重组cd137l蛋白质和cd137特异性适体)进行cd137共刺激在启动免疫系统攻击肿瘤方面的潜力(dharmadhikari等人(2016)《肿瘤免疫学(oncoimmunology)》5(4):e1113367和其中的参考文献)。近期有关激动性cd137抗体(乌瑞鲁单抗(urelumab)，bms-663513；bristol-myers squibb)临床评价的报告记录了人受试者的治疗相关不良事件的观察结果，包括与抗体剂量相关的严重肝毒性(转氨酶升高)指征(segal等人(2016)《临床癌症研究(clin cancer res)》23(8):1929-1936)。相比之下，与抗pd-1抗体(派姆单抗(pembrolizumab))组合测试的不同激动性cd137抗体(乌托米单抗(utomilumab)，pf05082566；pfizer)尽管不会引起任何剂量限制性毒性，但仍显示出与单独抗pd1抗体疗法相当的结果(tolcher,a.等人(2017)《临床癌症研究》23(18):5349-5357)。这些结果突出显示，对于患有包括癌症在内适于用cd137激动剂治疗的各种疾病和病症的患者，仍需要结合至人cd137并展现足以开发安全且有效的治疗的特征的新颖激动性抗体。
技术实现思路
1、本公开至少部分地基于发现在动物中展现出保护性抗肿瘤免疫的新颖激动剂抗cd137抗体。值得注意的是，本文所述的抗体在较宽剂量范围内有效抵抗多种肿瘤类型。此外，如在工作实施例中所例示，本文所述的抗体针对众多肿瘤是治疗有效的。例如，用本文所述的激动剂抗cd137抗体治疗荷瘤小鼠引起大到1,800mm3的肿瘤的完全消退。如图15中所示，此类小鼠的治疗也引起保护性免疫。而且，与观察到的功效同时发生的是肿瘤微环境中的阳性免疫表型变化，如免疫细胞浸润增加以及伴随的调节性t细胞和耗竭的t细胞群减少(参见例如图22a-22d)。
2、如上所述，cd137的激动作用与人体的某些不良事件，包括肝毒性相关死亡相关(参见例如segal等人(2017)《临床癌症研究》23(8):19291935)。在动物模型中也观察到由激动剂抗cd137抗体(如3h3抗体)治疗引起的类似毒性(参见例如bartkowiak等人(2018)《临床癌症研究》24(5):1138-1151)。然而，如通过例如血浆肝酶(例如丙氨酸氨基转移酶(alt))水平和免疫细胞浸润所测定，本文所述的激动剂抗cd137抗体对肝具有极小影响。例如，尚无在用所述抗体治疗的小鼠中肝内或脾内免疫细胞浸润增加的证据。因此，本文所述的抗体不仅是高度有效的，而且与cd137激动作用相关的某些毒性极低。
3、虽然本公开不受任何特定理论或作用机制约束，但相信本文所述抗体的优良治疗和低毒性特性部分地来源于其亲和力以及其所结合的新颖表位中的一种或两种。也就是说，本文所述的抗体共有不同于其它激动剂抗cd137抗体的共同的新颖表位。而且，如工作实施例中所例示，相较于结合至cd137的不同表位的激动剂抗体，本文所述的抗体接合这一表位引起差异的体外活性，如对调节性t细胞增殖、cd8+t细胞和巨噬细胞的细胞因子产生以及细胞内信号传导的影响。此外，已展示抗体的亲和力范围(“集中点(sweet spot)”)对于抗肿瘤活性是极佳的。例如，经显示，相较于较高或较低亲和力的抗体，中间亲和力的抗体针对众多肿瘤更有效。
4、鉴于前述，在一些方面，本公开提供了特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以介于约40nm至约100nm之间的亲和力(kd)结合人cd137。在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约110nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137。在一些方面，抗cd137抗体对人cd137的亲和力是mab10对小鼠cd137的亲和力的至少两倍(例如至少三倍、四倍、五倍、六倍、七倍、八倍、九倍或10倍)。在一些方面，抗cd137抗体的亲和力不超过500、450、400、350、300、250、200、250、200、175、150、125、110或100nm。在一些方面，抗cd137抗体对人cd137的亲和力是mab10对小鼠cd137的亲和力的至少两倍(例如至少三倍、四倍、五倍、六倍、七倍、八倍、九倍或10倍)，但不超过500、450、400、350、300、250、200、250、200、175、150、125、110或100nm。
5、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至人cd137上包含seq id no:3中氨基酸111132中的一个或多个(例如一个、二个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个或全部25个)的表位。在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至在seq id no:3中的氨基酸111-132内的表位。在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至seq id no:3中氨基酸111132的全部或一部分。在一些方面，所述表位包含seq id no:3中的k114。在一些方面，所述表位包含seq id no:3中的残基e111、t113和k114。在一些方面，所述表位包含seq id no:3中的残基e111、t113、k114、n126以及i132。在一些方面，所述表位包含seq id no:3中的残基e111、t113、k114以及p135。在一些方面，所述表位包含seq id no:3中的残基e111、t113、k114、n126、i132以及p135。在一些方面，所述抗体或其抗原结合部分以介于约30nm与约100nm之间(例如介于约30nm与约110nm之间)的亲和力结合至人cd137。
6、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以约40-100nm(例如介于约40nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137，并且结合至人cd137上包含seq id no:3中的k114的表位。在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137，并且结合至人cd137上包含seq id no:3中的k114的表位。在一些方面，所述表位包含seq id no:3中的残基e111、t113和k114。在一些方面，所述表位包含seqid no:3中的残基e111、t113、k114、n126以及i132。在一些方面，所述表位包含seq id no:3中的残基e111、t113、k114以及p135。在一些方面，所述表位包含seq id no:3中的残基e111、t113、k114、n126、i132以及p135。
7、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如约30nm至约100nm)的亲和力(kd)结合人cd137，并且结合至人cd137上的表位，该表位包含对应于seq id no:3中氨基酸位置111至135的一个或多个氨基酸残基的序列。在一些方面，所述表位包含对应于seqid no:3中氨基酸位置111至135的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸残基。
8、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137，并且结合至人cd137上位于seq id no:3中氨基酸残基111135内的表位。在一些方面，所述表位是至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸。在一些方面，所述表位少于25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或5个氨基酸。
9、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137，并且结合至人cd137上包含eltk(对应于seq id no:3中的氨基酸残基111114)的表位。在一些方面，所述表位还包含seq id no:3中的一个或多个残基n126、i132和p135。
10、在前述方面中的任一个中，表位是非线性表位。在前述方面中的任一个中，seq idno:3中残基k114的突变将消除所述抗体或其抗原结合部分与人cd137的结合。
11、在前述方面中的任一个中，本文所述的抗体或抗原结合部分结合人cd137的亲和力(kd)是约30-100nm、30-95nm、45-95nm、50-90nm、55-85nm、60-80nm、65-75nm、55-75nm、40-70nm、50-80nm或60-90nm。在一些方面，所述抗体或抗原结合部分结合至人cd137胞外域的非配体结合区。在一些方面，所述抗体或抗原结合部分不抑制cd137与cd137l之间的相互作用。在一些方面，所述非配体结合区跨越富含半胱氨酸的结构域(crd)iii和crd iv。在前述方面中的任一个中，所述抗体或抗原结合部分不抑制cd137:cd137l单体的三聚体的形成。
12、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分：
13、(i)以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
14、(ii)结合至人cd137胞外域的非配体结合区；以及
15、(iii)结合至人cd137上包含seq id no:3中的k114的表位。
16、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分：
17、(i)以约30100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
18、(ii)不抑制人cd137与人cd137配体之间的相互作用；以及
19、(iii)结合至人cd137上包含seq id no:3中的k114的表位。
20、在一些方面，本公开的特征在于一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分：(i)以约30100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137以及(ii)不抑制cd137:cd137l单体的三聚体的形成(即，cd137:cd137l三聚体:三聚体复合物)。在一些方面，本公开的特征在于一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分：(i)以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137以及(ii)结合至人cd137胞外域的非配体结合区。在一些方面，本公开的特征在于一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分：(i)以约30100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137以及(ii)不抑制人cd137与cd137配体之间的相互作用。
21、在前述方面中的任一个中，所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seq id no:126)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸。在一些方面，所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dxpfxldxxyyyyyx(seq id no:127)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸。在前述方面中的任一个中，重链cdr3中的残基d95、l100、y100e、y100g、y100h或其组合突变成丙氨酸引起与人cd137的结合丧失。在前述方面中的任一个中，残基p97、f98、d100a、y100d、y100f或其组合突变成丙氨酸引起与人cd137的结合减少。在前述方面中的任一个中，所述抗体或抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含seq idno:68中所示的氨基酸序列。
22、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
23、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；以及
24、(ii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seq id no:126)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸。在一些方面，x是除丙氨酸外的任何氨基酸。
25、在另一方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
26、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；以及
27、(ii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dx1x2x3x4lx5x6x7x8yx9yyx10(seqid no:128)的重链cdr3，其中x1是任何氨基酸，其中x2是非极性氨基酸，其中x3是非极性氨基酸，其中x4是任何氨基酸，其中x5是极性氨基酸，其中x6是任何氨基酸，其中x7是任何氨基酸，其中x8是极性氨基酸，其中x9是极性氨基酸，并且其中x10是任何氨基酸。在一些方面，x2是脯氨酸，x3是苯丙氨酸或色氨酸，x5是天冬氨酸或谷氨酸，x8是酪氨酸，并且x9是酪氨酸。
28、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
29、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；以及
30、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至人cd137上包含seq id no:3中的一个或多个残基e111、t113、k114、n126、i132以及p135的表位。
31、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
32、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
33、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至人cd137上包含seq id no:3中的一个或多个残基e111、t113、k114、n126、i132以及p135的表位；
34、(iii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seq id no:126)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸；或
35、(iv)其组合。在一些方面，x是除丙氨酸外的任何氨基酸。
36、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
37、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
38、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至人cd137上包含seq id no:3中的一个或多个残基e111、t113、k114、n126、i132以及p135的表位；
39、(iii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dx1x2x3x4lx5x6x7x8yx9yyx10(seqid no:128)的重链cdr3，其中x1是任何氨基酸，其中x2是非极性氨基酸，其中x3是非极性氨基酸，其中x4是任何氨基酸，其中x5是极性氨基酸，其中x6是任何氨基酸，其中x7是任何氨基酸，其中x8是极性氨基酸，其中x9是极性氨基酸，并且其中x10是任何氨基酸；或
40、(iv)其组合。在一些方面，x2是脯氨酸，x3是苯丙氨酸或色氨酸，x5是天冬氨酸或谷氨酸，x8是酪氨酸，并且x9是酪氨酸。
41、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
42、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
43、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至人cd137上包含seq id no:3中的一个或多个残基e111、t113、k114、n126、i132以及p135的表位；以及
44、(iii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seq id no:126)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸。在一些方面，x是除丙氨酸外的任何氨基酸。
45、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
46、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
47、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至人cd137上包含seq id no:3中的一个或多个残基e111、t113、k114、n126、i132以及p135的表位；以及
48、(iii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dx1x2x3x4lx5x6x7x8yx9yyx10(seqid no:128)的重链cdr3，其中x1是任何氨基酸，其中x2是非极性氨基酸，其中x3是非极性氨基酸，其中x4是任何氨基酸，其中x5是极性氨基酸，其中x6是任何氨基酸，其中x7是任何氨基酸，其中x8是极性氨基酸，其中x9是极性氨基酸，并且其中x10是任何氨基酸。在一些方面，x2是脯氨酸，x3是苯丙氨酸或色氨酸，x5是天冬氨酸或谷氨酸，x8是酪氨酸，并且x9是酪氨酸。
49、在前述方面中的任一个中，表位包含k114。在前述方面中的任一个中，表位包含e111、t113和k114。在前述方面中的任一个中，表位包含e11、t113、k114、n126以及i132。在前述方面中的任一个中，表位包含seq id no:3中的残基e111、t113、k114、n126、i132以及p135。
50、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
51、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；以及
52、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至表位，所述表位包含对应于seq idno:3中氨基酸位置111至135的一个或多个氨基酸残基的序列。
53、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
54、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
55、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至表位，所述表位包含对应于seq idno:3中氨基酸位置111至135的一个或多个氨基酸残基的序列；
56、(iii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seq id no:126)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸；或
57、(iv)其组合。在一些方面，x是除丙氨酸外的任何氨基酸。
58、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
59、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
60、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至表位，所述表位包含对应于seq idno:3中氨基酸位置111至135的一个或多个氨基酸残基的序列；
61、(iii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dx1x2x3x4lx5x6x7x8yx9yyx10(seqid no:128)的重链cdr3，其中x1是任何氨基酸，其中x2是非极性氨基酸，其中x3是非极性氨基酸，其中x4是任何氨基酸，其中x5是极性氨基酸，其中x6是任何氨基酸，其中x7是任何氨基酸，其中x8是极性氨基酸，其中x9是极性氨基酸，并且其中x10是任何氨基酸；或
62、(iv)其组合。在一些方面，x2是脯氨酸，x3是苯丙氨酸或色氨酸，x5是天冬氨酸或谷氨酸，x8是酪氨酸，并且x9是酪氨酸。
63、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
64、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
65、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至表位，所述表位包含对应于seq idno:3中氨基酸位置111至135的一个或多个氨基酸残基的序列；以及
66、(iii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seq id no:126)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸。在一些方面，x是除丙氨酸外的任何氨基酸。
67、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
68、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
69、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至表位，所述表位包含对应于seq idno:3中氨基酸位置111至135的一个或多个氨基酸残基的序列；以及
70、(iii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dx1x2x3x4lx5x6x7x8yx9yyx10(seqid no:128)的重链cdr3，其中x1是任何氨基酸，其中x2是非极性氨基酸，其中x3是非极性氨基酸，其中x4是任何氨基酸，其中x5是极性氨基酸，其中x6是任何氨基酸，其中x7是任何氨基酸，其中x8是极性氨基酸，其中x9是极性氨基酸，并且其中x10是任何氨基酸。在一些方面，x2是脯氨酸，x3是苯丙氨酸或色氨酸，x5是天冬氨酸或谷氨酸，x8是酪氨酸，并且x9是酪氨酸。
71、在前述方面中的任一个中，表位包含对应于seq id no:3中氨基酸位置111至135的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸残基。
72、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
73、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力结合人cd137；以及
74、(ii)抗体或其抗原结合部分特异性结合至包含eltk(对应于seq id no:3中的氨基酸残基111114)的表位。
75、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
76、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
77、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至包含eltk(对应于seq id no:3中的氨基酸残基111114)的表位；
78、(iii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seq id no:126)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸；或
79、(iv)其组合。在一些方面，x是除丙氨酸外的任何氨基酸。
80、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
81、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
82、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至包含eltk(对应于seq id no:3中的氨基酸残基111-114)的表位；
83、(iii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dx1x2x3x4lx5x6x7x8yx9yyx10(seqid no:128)的重链cdr3，其中x1是任何氨基酸，其中x2是非极性氨基酸，其中x3是非极性氨基酸，其中x4是任何氨基酸，其中x5是极性氨基酸，其中x6是任何氨基酸，其中x7是任何氨基酸，其中x8是极性氨基酸，其中x9是极性氨基酸，并且其中x10是任何氨基酸；或
84、(iv)其组合。在一些方面，x2是脯氨酸，x3是苯丙氨酸或色氨酸，x5是天冬氨酸或谷氨酸，x8是酪氨酸，并且x9是酪氨酸。
85、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
86、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
87、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至包含eltk(对应于seq id no:3中的氨基酸残基111-114)的表位；以及
88、(iii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seq id no:126)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸。在一些方面，x是除丙氨酸外的任何氨基酸。
89、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合至人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中
90、(i)所述抗体或抗原结合部分以约30100nm(例如介于约30nm与约100nm之间)的亲和力(kd)结合人cd137；
91、(ii)所述抗体或其抗原结合部分特异性结合至包含eltk(对应于seq id no:3中的氨基酸残基111-114)的表位；以及
92、(iii)所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dx1x2x3x4lx5x6x7x8yx9yyx10(seqid no:128)的重链cdr3，其中x1是任何氨基酸，其中x2是非极性氨基酸，其中x3是非极性氨基酸，其中x4是任何氨基酸，其中x5是极性氨基酸，其中x6是任何氨基酸，其中x7是任何氨基酸，其中x8是极性氨基酸，其中x9是极性氨基酸，并且其中x10是任何氨基酸。在一些方面，x2是脯氨酸，x3是苯丙氨酸或色氨酸，x5是天冬氨酸或谷氨酸，x8是酪氨酸，并且x9为酪氨酸
93、在前述方面中的任一个中，表位包含seq id no:3中的残基eltk(对应于seq idno:3中的氨基酸残基111114)。在一些方面，表位包含seq id no:3中的eltk(对应于seq idno:3中的氨基酸残基111-114)以及seq id no:3中的残基n126、i132和p135。
94、在前述方面中的任一个中，表位是非线性表位。在一些方面，人cd137(seq id no:3)中残基k114的突变使所述抗体或其抗原结合部分与人cd137的结合消除。
95、在前述方面中的任一个中，所述抗体或其抗原结合部分包括含氨基酸序列dxpfxldxxyyyyyx(seq id no:128)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸。在一些方面，本文所述的抗体或抗原结合部分的重链cdr3中的残基d95、l100、y100e、y100g、y100h或其组合的突变引起与人cd137的结合丧失。在一些方面，本文所述的抗体或抗原结合部分的重链cdr3中的残基p97、f98、d100a、y100d、y100f或其组合突变成丙氨酸引起与人cd137的结合减少。在其它方面，本文所述的抗体或抗原结合部分的重链cdr3中的残基p97、f98、d100a、y100d、y100f或其组合突变成除丙氨酸外的任何残基引起与人cd137的结合增加。
96、在前述方面中的任一个中，所述抗体或其抗原结合部分以约45-95nm、5090nm、5585nm、6080nm、6575nm、5575nm、4070nm、5080nm或6090nm的(kd)结合人cd137。在前述方面中的任一个中，所述抗体或其抗原结合部分以约45nm至约95nm、约50至约90nm、约55至约85nm、约60至约80nm、约65至约75nm、约55至约75nm、约40至约70nm、约50至约80nm、或约60至约90nm的(kd)结合人cd137。
97、在前述方面中的任一个中，所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含seq id no:68中所示的氨基酸序列。
98、在前述方面中的任一个中，所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，所述重链和轻链cdr选自由以下组成的组：
99、(a)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；以及
100、(b)分别如seq id no:51、108和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列。
101、在前述方面中的任一个中，所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含选自由seq id no:4和101组成的组的氨基酸序列；并且其中所述轻链可变区包含seq idno:6的氨基酸序列。
102、在前述方面中的任一个中，所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
103、(a)分别地seq id no:4和6；以及
104、(b)分别地seq id no:101和6。
105、在前述方面中的任一个中，所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与选自由seq id no:4和101组成的组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；并且其中所述轻链可变区包含与seq id no:6的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
106、在前述方面中的任一个中，所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列：
107、(a)分别地seq id no:4和6；以及
108、(b)分别地seq id no:101和6。
109、在前述方面中的任一个中，所述抗体或抗原结合部分包含重链和轻链，所述重链和轻链包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
110、(a)分别地seq id no:129和133；以及
111、(b)分别地seq id no:131和133。
112、在前述方面中的任一个中，本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分是人cd137活性的激动剂。
113、在前述方面中的任一个中，本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分与mab1或mab1的抗原结合片段竞争结合至人cd137的表位。
114、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含选自由以下组成的组的重链和轻链cdr：
115、(a)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
116、(b)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:70、79和90中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
117、(c)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:71、80和91中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
118、(d)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:72、81和92中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
119、(e)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:73、82和91中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
120、(f)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:74、83和93中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
121、(g)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:75、84和91中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
122、(h)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:74、85和94中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
123、(i)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:76、86和95中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
124、(j)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:77、87和93中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
125、(k)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、88和90中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
126、(l)分别如seq id no:49、57和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
127、(m)分别如seq id no:49、58和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
128、(n)分别如seq id no:49、59和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
129、(o)分别如seq id no:49、60和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
130、(p)分别如seq id no:50、61和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
131、(q)分别如seq id no:50、58和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
132、(r)分别如seq id no:51、62和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
133、(s)分别如seq id no:52、63和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
134、(t)分别如seq id no:50、64和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
135、(u)分别如seq id no:50、65和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
136、(v)分别如seq id no:51、108和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
137、(w)分别如seq id no:107、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；以及
138、(x)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:109、110和92中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列。
139、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：seq id no:4、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、101和103；并且其中所述轻链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：seq id no:6、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46和105。
140、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的重链可变区和轻链可变区：
141、(a)分别地seq id no:5和7；以及
142、(b)分别地seq id no:102和7。
143、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的重链可变区和轻链可变区：
144、(a)分别地seq id no:5和7；
145、(b)分别地seq id no:5和29；
146、(c)分别地seq id no:5和31；
147、(d)分别地seq id no:5和33；
148、(e)分别地seq id no:5和35；
149、(f)分别地seq id no:5和37；
150、(g)分别地seq id no:5和39；
151、(h)分别地seq id no:5和41；
152、(i)分别地seq id no:5和43；
153、(j)分别地seq id no:5和45；
154、(k)分别地seq id no:5和47；
155、(l)分别地seq id no:9和7；
156、(m)分别地seq id no:11和7；
157、(n)分别地seq id no:13和7；
158、(o)分别地seq id no:15和7；
159、(p)分别地seq id no:17和7；
160、(q)分别地seq id no:19和7；
161、(r)分别地seq id no:21和7；
162、(s)分别地seq id no:23和7；
163、(t)分别地seq id no:25和7；
164、(u)分别地seq id no:27和7；
165、(v)分别地seq id no:102和7；
166、(w)分别地seq id no:104和7；以及
167、(x)分别地seq id no:5和106。
168、在又其它方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含seq id no:68中所示的氨基酸序列。
169、在另一方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seq id no:126)，其中x是任何氨基酸。在一些方面，x是除丙氨酸外的任何氨基酸。
170、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含氨基酸序列dxpfxldxxyyyyyx(seq id no:127)，其中x是任何氨基酸。在一些方面，x是除丙氨酸外的任何氨基酸。
171、在又其它方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seq id no:126)，其中x是任何氨基酸，并且其中残基d95、l100、y100e、y100g、y100h或其组合的突变引起与人cd137的结合的丧失。
172、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含氨基酸序列dxpfxldxxyyyyyx(seq id no:127)，其中x是任何氨基酸，并且其中残基p97、f98、d100a、y100d、y100f或其组合的突变引起与人cd137的结合减少。
173、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含氨基酸序列dxpfxldxxyyyyyx(seq id no:127)，其中x是任何氨基酸，并且其中残基p97、f98、d100a、y100d、y100f或其组合突变成除丙氨酸外的任何残基引起与人cd137的结合增加。
174、在又其它方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含氨基酸序列dx1x2x3x4lx5x6x7x8yx9yyx10(seq id no:128)，其中x1是任何氨基酸，其中x2是非极性氨基酸，其中x3是非极性氨基酸，其中x4是任何氨基酸，其中x5是极性氨基酸，其中x6是任何氨基酸，其中x7是任何氨基酸，其中x8是极性氨基酸，其中x9是极性氨基酸，并且其中x10是任何氨基酸。在一些方面，其中x2是脯氨酸，其中x3是苯丙氨酸或色氨酸，其中x5是天冬氨酸或谷氨酸，其中x8是酪氨酸，并且其中x9是酪氨酸。
175、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
176、(a)分别地seq id no:4和6；
177、(b)分别地seq id no:4和28；
178、(c)分别地seq id no:4和30；
179、(d)分别地seq id no:4和32；
180、(e)分别地seq id no:4和34；
181、(f)分别地seq id no:4和36；
182、(g)分别地seq id no:4和38；
183、(h)分别地seq id no:4和40；
184、(i)分别地seq id no:4和42；
185、(j)分别地seq id no:4和44；
186、(k)分别地seq id no:4和46；
187、(l)分别地seq id no:8和6；
188、(m)分别地seq id no:10和6；
189、(n)分别地seq id no:12和6；
190、(o)分别地seq id no:14和6；
191、(p)分别地seq id no:16和6；
192、(q)分别地seq id no:18和6；
193、(r)分别地seq id no:20和6；
194、(s)分别地seq id no:22和6；
195、(t)分别地seq id no:24和6；
196、(u)分别地seq id no:26和6；
197、(v)分别地seq id no:101和6；
198、(w)分别地seq id no:103和6；以及
199、(x)分别地seq id no:4和105。
200、在其它方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列：seq idno:4、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、101和103；并且其中所述轻链可变区包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列：seq id no:6、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46和105。
201、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列：
202、(a)分别地seq id no:4和6；
203、(b)分别地seq id no:4和28；
204、(c)分别地seq id no:4和30；
205、(d)分别地seq id no:4和32；
206、(e)分别地seq id no:4和34；
207、(f)分别地seq id no:4和36；
208、(g)分别地seq id no:4和38；
209、(h)分别地seq id no:4和40；
210、(i)分别地seq id no:4和42；
211、(j)分别地seq id no:4和44；
212、(k)分别地seq id no:4和46；
213、(l)分别地seq id no:8和6；
214、(m)分别地seq id no:10和6；
215、(n)分别地seq id no:12和6；
216、(o)分别地seq id no:14和6；
217、(p)分别地seq id no:16和6；
218、(q)分别地seq id no:18和6；
219、(r)分别地seq id no:20和6；
220、(s)分别地seq id no:22和6；
221、(t)分别地seq id no:24和6；
222、(u)分别地seq id no:26和6；
223、(v)分别地seq id no:101和6；
224、(w)分别地seq id no:103和6；以及
225、(x)分别地seq id no:4和105。
226、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链序列，所述重链和轻链序列包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
227、(a)分别地seq id no:129和133；以及
228、(b)分别地seq id no:131和133。
229、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链序列，所述重链和轻链序列具有分别如seq id no:129和133中所示的氨基酸序列。
230、在一些方面，本公开提供了一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链序列，所述重链和轻链序列具有分别如seq id no:131和133中所示的氨基酸序列。
231、在前述方面中的任一个中，所述抗体或抗原结合部分特异性结合至人cd137并使其激动。
232、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分展现出选自由以下组成的组的以下特性中的至少一种或多种：
233、(a)诱导或增强cd137三聚体的二聚化；
234、(b)诱导或增强cd137三聚体的多聚化；
235、(c)诱导或增强t细胞激活；
236、(d)诱导或增强细胞毒性t细胞应答；
237、(e)诱导或增强t细胞增殖；
238、(f)诱导或增强细胞因子产生；以及
239、(g)特性(a)(f)的任何组合。
240、在前述方面中的任一个中，相对于结合人cd137的参考抗体，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分展现出选自由以下组成的组的以下特性中的至少一种或多种：
241、(a)不诱导或增强肝内t细胞激活；
242、(b)不诱导或增强肝内t细胞增殖；
243、(c)不诱导或增强脾内t细胞激活；
244、(d)不诱导或增强脾内t细胞增殖；
245、(e)不诱导或增强巨噬细胞激活；
246、(f)不诱导或增强巨噬细胞分化；
247、(g)不诱导或增强丙氨酸氨基转移酶(alt)活性；以及
248、(h)特性(a)-(g)的任何组合。在一些方面，参考抗体是乌瑞鲁单抗。
249、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分诱导或增强肿瘤微环境中人cd137介导的t细胞激活，但不会显著诱导或增强脾和/或肝中人cd137介导的t细胞激活。
250、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分诱导或增强肿瘤微环境中的t细胞激活，但不会显著诱导或增强脾和/或肝中的t细胞激活。
251、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分诱导或增强肿瘤微环境中人cd137介导的细胞毒性t细胞应答，但不会显著诱导或增强脾和/或肝中人cd137介导的细胞毒性t细胞应答。
252、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分诱导或增强肿瘤微环境中的细胞毒性t细胞应答，但不会显著诱导或增强脾和/或肝中的t细胞应答。
253、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分诱导肿瘤微环境中人cd137介导的t细胞增殖，但不会显著诱导脾和/或肝中人cd137介导的t细胞增殖。
254、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分诱导肿瘤微环境中的t细胞增殖，但不会显著诱导脾和/或肝中的t细胞增殖。
255、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分诱导肿瘤微环境中人cd137介导的t细胞浸润，但不会显著诱导脾和/或肝中人cd137介导的t细胞浸润。
256、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分诱导肿瘤微环境中的t细胞浸润，但不会显著诱导脾和/或肝中的t细胞浸润。
257、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合片段诱导或增强肿瘤微环境中人cd137介导的细胞因子产生，但不会显著诱导或增强脾和/或肝中人cd137介导的细胞因子产生。
258、在前述方面中的任一个中，本文所述的抗体或抗原结合部分的特性不依赖于fcγ受体结合。在一些方面，本文所述的抗体或抗原结合部分的特性通过fcγ受体结合而增强。
259、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分与mab1(即，包含分别为seq id no:4和6的重链和轻链可变序列的抗体)交叉竞争。在一些方面，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分与mab1(即，包含分别为seq id no:4和6的重链和轻链可变序列的抗体)、mab8(即，包含分别为seq id no:101和6的重链和轻链可变序列的抗体)或mab10(即，包含分别为seq id no:26和6的重链和轻链可变序列的抗体)交叉竞争。在一些方面，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分与mab8(即，包含分别为seq id no:101和6的重链和轻链可变序列的抗体)交叉竞争。在一些方面，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分与mab10(即，包含分别为seq id no:26和6的重链和轻链可变序列的抗体)交叉竞争。
260、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分至少包含mab1(即，包含分别为seq id no:4和6的重链和轻链可变序列的抗体)的功能特性。在一些方面，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分至少包含mab1(即，包含分别为seq id no:4和6的重链和轻链可变序列的抗体)、mab8(即，包含分别为seq id no:101和6的重链和轻链可变序列的抗体)或mab10(即，包含分别为seq id no:26和6的重链和轻链可变序列的抗体)的功能特性。在一些方面，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分至少包含mab8(即，包含分别为seq id no:101和6的重链和轻链可变序列的抗体)的功能特性。在一些方面，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分至少包含mab10(即，包含分别为seq id no:26和6的重链和轻链可变序列的抗体)的功能特性。
261、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分的kd值至少等于mab1(即，包含分别为seq id no:4和6的重链和轻链可变序列的抗体)。在一些方面，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分的kd值至少等于mab1(即，包含分别为seq id no:4和6的重链和轻链可变序列的抗体)、mab8(即，包含分别为seq id no:101和6的重链和轻链可变序列的抗体)或mab10(即，包含分别为seq id no:26和6的重链和轻链可变序列的抗体)。在一些方面，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分的kd值至少等于mab8(即，包含分别为seq id no:101和6的重链和轻链可变序列的抗体)。在一些方面，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分的kd值至少等于mab10(即，包含分别为seq id no:26和6的重链和轻链可变序列的抗体)。
262、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分与食蟹猕猴cd137和/或小鼠cd137交叉反应。
263、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分选自由以下组成的组：igg1、igg2、和igg3、igg4、和igm、以及iga1和iga2、和igd、以及ige抗体。在一些方面，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分是igg1抗体或igg4抗体。
264、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体包含野生型igg1或野生型igg4重链恒定区。在一些方面，所述分离的单克隆抗体包含突变型igg1重链恒定区。在一些方面，所述分离的单克隆抗体包括突变型igg4重链恒定区。在一些方面，突变型igg4重链恒定区在ser228处包含取代。在一些方面，突变型igg4重链恒定区包含取代s228p。
265、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分结合cd137的表位，其中构成抗体所结合的表位的氨基酸残基位于构成本文所述的mab1抗体的互补位的氨基酸残基的4埃范围内。
266、在前述方面中的任一个中，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分结合cd137的表位，其中抗体所结合的表位的突变将抑制、减少或阻断与所述抗体以及与抗体mab1两者的结合。
267、在前述方面中的任一个中，所述分离的抗体或其抗原结合部分是完全人的或人源化的(即，完全人或人源化抗体或其抗原结合部分)。
268、在一些方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，和药学上可接受的载体。
269、在其它方面，本公开提供了一种核酸，所述核酸包含编码本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分的轻链、重链、或轻链和重链两者的核苷酸序列。在一些方面，所述核酸包含seq id no:5和7。在一些方面，所述核酸包含seq id no:102和7。在一些方面，本公开提供了一种表达载体，所述表达载体包含本文所述的核酸。在其它方面，本公开提供了一种用本文所述的表达载体转化的细胞。
270、在另一方面，本公开提供了一种用于产生特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分的方法，所述方法包括在允许所述单克隆抗体或其抗原结合部分表达的条件下维持本文所述的细胞。在一些方面，用于产生特异性结合人cd137的单克隆抗体或其抗原结合部分的方法还包括获得所述单克隆抗体或其抗原结合部分。
271、在又一方面，本公开提供了一种用于诱导或增强受试者体内人cd137三聚体的二聚化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，或本文所述的药物组合物。
272、在另一方面，本公开提供了一种用于诱导或增强受试者体内人cd137三聚体的多聚化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，或本文所述的药物组合物。
273、在其它方面，本公开提供了一种用于诱导或增强受试者体内人cd137介导的t细胞激活的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，或本文所述的药物组合物。在一些方面，t细胞激活是在肿瘤微环境中发生。在其它方面，在受试者的脾和/或肝中不会显著发生t细胞激活。
274、在另一方面，本公开提供了一种用于诱导或增强受试者体内人cd137介导的细胞毒性t细胞应答的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，或本文所述的药物组合物。在一些方面，细胞毒性t细胞应答是在肿瘤微环境中发生。在其它方面，在受试者的脾和/或肝中不会显著发生细胞毒性t细胞应答。
275、在一些方面，本公开提供了一种用于诱导或增强受试者体内人cd137介导的细胞因子产生的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，或本文所述的药物组合物。在一些方面，产生的细胞因子是il-2、tnfα、il-13、ifnγ或其组合。在一些方面，产生的细胞因子是il-2。在一些方面，产生的细胞因子是tnfα。在一些方面，产生的细胞因子是il13。在一些方面，产生的细胞因子是ifnγ。在一些方面，产生的细胞因子是il-2和tnfα。在一些方面，产生的细胞因子是il-2和il-13。在一些方面，产生的细胞因子是il-2和ifnγ。在一些方面，产生的细胞因子是tnfα和il13。在一些方面，产生的细胞因子是tnfα和ifnγ。在一些方面，产生的细胞因子是il13和ifnγ。在一些方面，产生的细胞因子是il2、tnfα和il13。在一些方面，产生的细胞因子是il2、tnfα和ifnγ。在一些方面，产生的细胞因子是ifnγ、tnfα和il-13。在其它方面，细胞因子产生是在肿瘤微环境中发生。在又其它方面，在受试者的脾和/或肝中不会显著发生细胞因子产生。
276、在另一方面，本公开提供了一种用于诱导或增强受试者体内人cd137介导的t细胞增殖的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，或本文所述的药物组合物。在一些方面，t细胞增殖是在肿瘤微环境中发生。在其它方面，在受试者的脾和/或肝中不会显著发生t细胞增殖。
277、在另一方面，本公开提供了一种用于减少或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，或本文所述的药物组合物。
278、在又一方面，本公开提供了一种用于治疗受试者的由人cd137介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，或本文所述的药物组合物。
279、在一些方面，本公开提供了一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，或本文所述的药物组合物。在一些方面，癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、神经胶质瘤、肾癌、乳腺癌、血液癌症以及头颈癌。在一些方面，所述血液癌症是b细胞淋巴瘤。
280、在一些方面，本公开提供了一种诱导抗肿瘤储存免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，或本文所述的药物组合物。
281、在前述方面中的任一个中，在施用抗体或抗原结合部分后，免疫细胞向肿瘤微环境中的浸润增加。在一些方面，免疫细胞表达cd45。
282、在前述方面中的任一个中，在施用抗体或抗原结合部分后，肿瘤微环境中调节性t(treg)细胞的数量减少。在一些方面，treg细胞表达cd4、foxp-3和cd24。
283、在前述方面中的任一个中，在施用单克隆抗体或抗原结合部分后，肿瘤微环境中巨噬细胞的数量减少。在一些方面，巨噬细胞表达cd45和cd11b。
284、在前述方面中的任一个中，在施用抗体或抗原结合部分之后，t细胞耗竭减少。在一些方面，t细胞耗竭的减少包含tigit、pd1、lag3的表达减少或其组合。在一些方面，t细胞耗竭的减少包含tigit和pd1的表达减少。
285、在前述方面中的任一个中，cd4+t细胞、cd8+t细胞、自然杀伤细胞或其组合的耗尽使所述抗体或其抗原结合部分的功效降低。
286、在另一方面，本公开提供了一种用于检测生物样品中人cd137的存在或不存在的方法，所述方法包括：
287、(a)使生物样品与本文所述的抗体或抗原结合部分接触，其中所述抗体或抗原结合部分用可检测物质标记；以及
288、(b)检测结合至人cd137的抗体或抗原结合部分，由此检测所述生物样品中人cd137的存在或不存在。
289、在另一方面，本公开提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含容器，所述容器包含本文所述的抗体或抗原结合部分、和任选的药学上可接受的载体，或本文所述的药物组合物，以及包装插页，所述包装插页包含有关施用所述抗体或药物组合物，以治疗有需要的受试者的癌症或延迟其癌症进展、或减少或抑制其肿瘤生长的说明书。
290、在另一方面，本公开提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含容器，所述容器包含本文所述的抗体或抗原结合部分、和任选的药学上可接受的载体，或本文所述的药物组合物，以及包装插页，所述包装插页包含有关单独或与另一种试剂组合施用所述抗体或药物组合物，以用于治疗有需要的受试者的癌症或延迟其癌症进展、或减少或抑制其肿瘤生长的说明书。
291、在另一方面，本公开提供了如本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分用于诱导或增强受试者体内人cd137介导的t细胞激活的用途。在其它方面，本公开提供了如本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分用于诱导或增强受试者体内人cd137三聚体的多聚化的用途。在另一方面，本公开提供了如本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分用于诱导或增强受试者体内人cd137介导的细胞毒性t细胞应答的用途。在其它方面，本公开提供了如本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分用于诱导或增强受试者体内人cd137介导的细胞因子产生的用途。在另一方面，本公开提供了如本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分用于诱导或增强受试者体内人cd137介导的t细胞增殖的用途。
292、在另一方面，本公开提供了如本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分用于减少或抑制有需要的受试者体内的肿瘤生长的用途。在其它方面，本公开提供了如本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分用于治疗有需要的受试者的由人cd137介导的病症的用途。在另一方面，本公开提供了如本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分用于治疗有需要的受试者的癌症的用途。
293、在另一方面，本公开提供了如本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分用于制造供治疗有需要的受试者的癌症或延迟其癌症进展、或减少或抑制其肿瘤生长的药剂的用途。在其它方面，本公开提供了如本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分用于制造供治疗有需要的受试者的癌症或延迟其癌症进展、或减少或抑制其肿瘤生长的药剂。在另一方面，本公开提供了如本文所述的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，所述分离的单克隆抗体或其抗原结合部分用作药剂。
294、本技术还包括以下项目。
295、1.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm的亲和力(kd)结合人cd137。
296、2.根据项目1所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至人cd137上包含seq id no:3中的k114的表位。
297、3.根据项目2所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含seqid no:3中的残基e111、t113和k114。
298、4.根据项目2至3中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含seq id no:3中的残基e111、t113、k114、n126以及i132。
299、5.根据项目2至4中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含seq id no:3中的残基e111、t113、k114、n126、i132以及p135。
300、6.根据项目1所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含seqid no:3中的一个或多个残基e111、t113、k114、n126、i132以及p135。
301、7.根据项目1所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至表位，所述表位包含对应于seq id no:3中氨基酸位置111至135的一个或多个氨基酸残基的序列。
302、8.根据项目7所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含对应于seq id no:3中氨基酸位置111至135的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸残基。
303、9.根据项目1所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至包含eltk(对应于seq id no:3中的氨基酸残基111-114)的表位。
304、10.根据项目9所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位还包含seq id no:3中的一个或多个残基n126、i132和p135。
305、11.根据项目2至10中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位是非线性表位。
306、12.根据项目2至11中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中seqid no:3中残基k114的突变消除所述抗体或其抗原结合部分的结合。
307、13.根据前述项目中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以约45-95nm、50-90nm、55-85nm、6080nm、6575nm、5575nm、4070nm、5080nm或6090nm的亲和力(kd)结合人cd137。
308、14.根据前述项目中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至人cd137胞外域的非配体结合区。
309、15.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分：
310、(i)以约30-100nm的亲和力(kd)结合人cd137；
311、(ii)结合至人cd137胞外域的非配体结合区；以及
312、(iii)结合至人cd137上包含seq id no:3中的k114的表位。
313、16.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分：
314、(i)以约30-100nm的亲和力(kd)结合人cd137；
315、(ii)不抑制人cd137与人cd137配体之间的相互作用；以及
316、(iii)结合至人cd137上包含seq id no:3中的k114的表位。
317、17.根据项目1至15中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分不抑制cd137与cd137l之间的相互作用。
318、18.根据项目14至15中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述非配体结合区跨越富含半胱氨酸的结构域(crd)iii和crd iv。
319、19.根据前述项目中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seq id no:126)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸。
320、20.根据项目1、2、3以及11至19中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含seq id no:3中的e111、t113、k114以及p135。
321、21.根据项目1至19中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dxpfxldxxyyyyyx(seq id no:127)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸。
322、22.根据项目19至21中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述重链cdr3中的残基d95、l100、y100e、y100g、y100h或其组合突变成丙氨酸引起与人cd137的结合丧失。
323、23.根据项目19至22中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中残基p97、f98、d100a、y100d、y100f或其组合突变成丙氨酸引起与人cd137的结合减少。
324、24.根据前述项目中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分不抑制cd137:cd137l单体的三聚体的形成。
325、25.根据项目1、13、14、17至19以及21至24中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至位于seq id no:3中的氨基酸残基111135内的表位。
326、26.根据项目25所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位是非线性表位。
327、27.根据前述项目中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含seq id no:68中所示的氨基酸序列。
328、28.根据项目1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含选自由以下组成的组的重链和轻链cdr：
329、(a)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；以及
330、(b)分别如seq id no:51、108和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列。
331、29.根据项目1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含选自由seqid no:4和101组成的组的氨基酸序列；并且其中所述轻链可变区包含seq id no:6的氨基酸序列。
332、30.根据项目1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
333、(a)分别地seq id no:4和6；以及
334、(b)分别地seq id no:101和6。
335、31.根据项目1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与选自由seq id no:4和101组成的组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列；并且其中所述轻链可变区包含与seq id no:6的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。
336、32.根据项目1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列：
337、(a)分别地seq id no:4和6；以及
338、(b)分别地seq id no:101和6。
339、33.根据项目1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含重链和轻链，所述重链和轻链包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
340、(a)分别地seq id no:129和133；以及
341、(b)分别地seq id no:131和133。
342、34.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含选自由以下组成的组的重链和轻链cdr：
343、(a)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
344、(b)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:70、79和90中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
345、(c)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:71、80和91中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
346、(d)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:72、81和92中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
347、(e)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:73、82和91中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
348、(f)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:74、83和93中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
349、(g)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:75、84和91中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
350、(h)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:74、85和94中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
351、(i)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:76、86和95中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
352、(j)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:77、87和93中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
353、(k)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、88和90中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
354、(l)分别如seq id no:49、57和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
355、(m)分别如seq id no:49、58和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
356、(n)分别如seq id no:49、59和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
357、(o)分别如seq id no:49、60和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
358、(p)分别如seq id no:50、61和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
359、(q)分别如seq id no:50、58和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
360、(r)分别如seq id no:51、62和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
361、(s)分别如seq id no:52、63和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
362、(t)分别如seq id no:50、64和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
363、(u)分别如seq id no:50、65和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
364、(v)分别如seq id no:51、108和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；
365、(w)分别如seq id no:107、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:69、78和89中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列；以及
366、(x)分别如seq id no:48、56和68中所示的重链cdr1、cdr2和cdr3序列，以及分别如seq id no:109、110和92中所示的轻链cdr1、cdr2和cdr3序列。
367、35.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：seq id no:4、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、101和103；并且其中所述轻链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：seq id no:6、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46和105。
368、36.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含seq id no:68中所示的氨基酸序列。
369、37.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seq id no:126)，其中x是任何氨基酸。
370、38.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含氨基酸序列dxpfxldxxyyyyyx(seq id no:128)，其中x是任何氨基酸。
371、39.根据项目1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的重链可变区和轻链可变区：
372、(a)分别地seq id no:5和7；以及
373、(b)分别地seq id no:102和7。
374、40.根据项目37至39中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中残基d95、l100、y100e、y100g、y100h或其组合突变成丙氨酸引起与人cd137的结合丧失。
375、41.根据项目37至40中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中残基p97、f98、d100a、y100d、y100f或其组合突变成丙氨酸引起与人cd137的结合减少。
376、42.根据项目1至27中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含由核苷酸序列编码的重链可变区和轻链可变区，所述核苷酸序列与选自由以下组成的组的核苷酸序列具有至少90％同一性：
377、(a)分别地seq id no:5和7；以及
378、(b)分别地seq id no:102和7。
379、43.根据项目42所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含由分别与seq id no:5和7具有至少90％同一性的核苷酸序列编码的重链可变区和轻链可变区。
380、44.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的重链可变区和轻链可变区：
381、(a)分别地seq id no:5和7；
382、(b)分别地seq id no:5和29；
383、(c)分别地seq id no:5和31；
384、(d)分别地seq id no:5和33；
385、(e)分别地seq id no:5和35；
386、(f)分别地seq id no:5和37；
387、(g)分别地seq id no:5和39；
388、(h)分别地seq id no:5和41；
389、(i)分别地seq id no:5和43；
390、(j)分别地seq id no:5和45；
391、(k)分别地seq id no:5和47；
392、(l)分别地seq id no:9和7；
393、(m)分别地seq id no:11和7；
394、(n)分别地seq id no:13和7；
395、(o)分别地seq id no:15和7；
396、(p)分别地seq id no:17和7；
397、(q)分别地seq id no:19和7；
398、(r)分别地seq id no:21和7；
399、(s)分别地seq id no:23和7；
400、(t)分别地seq id no:25和7；
401、(u)分别地seq id no:27和7；
402、(v)分别地seq id no:102和7；
403、(w)分别地seq id no:104和7；以及
404、(x)分别地seq id no:5和106。
405、45.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
406、(a)分别地seq id no:4和6；
407、(b)分别地seq id no:4和28；
408、(c)分别地seq id no:4和30；
409、(d)分别地seq id no:4和32；
410、(e)分别地seq id no:4和34；
411、(f)分别地seq id no:4和36；
412、(g)分别地seq id no:4和38；
413、(h)分别地seq id no:4和40；
414、(i)分别地seq id no:4和42；
415、(j)分别地seq id no:4和44；
416、(k)分别地seq id no:4和46；
417、(l)分别地seq id no:8和6；
418、(m)分别地seq id no:10和6；
419、(n)分别地seq id no:12和6；
420、(o)分别地seq id no:14和6；
421、(p)分别地seq id no:16和6；
422、(q)分别地seq id no:18和6；
423、(r)分别地seq id no:20和6；
424、(s)分别地seq id no:22和6；
425、(t)分别地seq id no:24和6；
426、(u)分别地seq id no:26和6；
427、(v)分别地seq id no:101和6；
428、(w)分别地seq id no:103和6；以及
429、(x)分别地seq id no:4和105。
430、46.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列：seq id no:4、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、101和103；并且其中所述轻链可变区包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列：seq id no:6、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46和105。
431、47.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包含与选自由以下组成的组的氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列：
432、(a)分别地seq id no:4和6；
433、(b)分别地seq id no:4和28；
434、(c)分别地seq id no:4和30；
435、(d)分别地seq id no:4和32；
436、(e)分别地seq id no:4和34；
437、(f)分别地seq id no:4和36；
438、(g)分别地seq id no:4和38；
439、(h)分别地seq id no:4和40；
440、(i)分别地seq id no:4和42；
441、(j)分别地seq id no:4和44；
442、(k)分别地seq id no:4和46；
443、(l)分别地seq id no:8和6；
444、(m)分别地seq id no:10和6；
445、(n)分别地seq id no:12和6；
446、(o)分别地seq id no:14和6；
447、(p)分别地seq id no:16和6；
448、(q)分别地seq id no:18和6；
449、(r)分别地seq id no:20和6；
450、(s)分别地seq id no:22和6；
451、(t)分别地seq id no:24和6；
452、(u)分别地seq id no:26和6；
453、(v)分别地seq id no:101和6；
454、(w)分别地seq id no:103和6；以及
455、(x)分别地seq id no:4和105。
456、48.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链序列，所述重链和轻链序列包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
457、(a)分别地seq id no:129和133；以及
458、(b)分别地seq id no:131和133。
459、49.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含具有分别如seq id no:129和133中所示的氨基酸序列的重链和轻链序列。
460、50.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含具有分别如seq id no:131和133中所示的氨基酸序列的重链和轻链序列。
461、51.根据前述项目中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分特异性结合至人cd137并使其激动。
462、52.根据前述项目中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分展现出选自由以下组成的组的以下特性中的至少一种或多种：
463、(a)诱导或增强cd137三聚体的二聚化；
464、(b)诱导或增强cd137三聚体的多聚化；
465、(c)诱导或增强t细胞激活；
466、(d)诱导或增强细胞毒性t细胞应答；
467、(e)诱导或增强t细胞增殖；
468、(f)诱导或增强免疫细胞的细胞因子产生；以及
469、(g)特性(a)-(f)的任何组合。
470、53.根据前述项目中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分相对于结合人cd137的参考抗体展现出选自由以下组成的组的以下特性中的至少一种或多种：
471、(a)不诱导或增强肝内t细胞激活；
472、(b)不诱导或增强肝内t细胞增殖；
473、(c)不诱导或增强脾内t细胞激活；
474、(d)不诱导或增强脾内t细胞增殖；
475、(e)不诱导或增强巨噬细胞激活；
476、(f)不诱导或增强巨噬细胞分化；
477、(g)不诱导或增强丙氨酸氨基转移酶(alt)活性；以及
478、(h)特性(a)-(g)的任何组合。
479、54.根据项目53所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述参考抗体是乌瑞鲁单抗。
480、55.根据项目52至54中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分的特性不依赖于fc受体结合。
481、56.根据项目52至54中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分的特性通过fc受体结合而增强。
482、57.根据前述项目中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分与食蟹猕猴cd137、小鼠cd137或两者交叉反应。
483、58.根据项目1至47和51至57中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体选自由以下组成的组：igg1、igg2、igg3、igg4、igm、iga1、iga2、igd以及ige抗体。
484、59.根据项目58所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体是igg1抗体或igg4抗体。
485、60.根据项目1至47和51至57中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体包含野生型人igg1或野生型人igg4重链恒定区。
486、61.根据项目1至47和51至57中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体包含突变型igg1重链恒定区。
487、62.根据项目1至47和51至57中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体包含突变型igg4重链恒定区。
488、63.根据项目62所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述突变型igg4重链恒定区在ser228处包含取代。
489、64.根据项目63所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述突变型igg4重链恒定区包含s228p取代。
490、65.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述项目中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，以及药学上可接受的载体。
491、66.一种核酸，所述核酸包含编码根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分的轻链、重链、或轻链和重链两者的核苷酸序列。
492、67.一种表达载体，所述表达载体包含根据项目66所述的核酸。
493、68.一种细胞，所述细胞用根据项目67所述的表达载体转化。
494、69.一种用于产生特异性结合人cd137的单克隆抗体或其抗原结合部分的方法，所述方法包括在允许所述单克隆抗体或抗原结合部分表达的条件下维持根据项目68所述的细胞。
495、70.根据项目69所述的方法，所述方法还包括获得所述单克隆抗体或其抗原结合部分。
496、71.一种用于诱导或增强受试者体内人cd137三聚体的二聚化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据项目65所述的药物组合物。
497、72.一种用于诱导或增强受试者体内人cd137三聚体的多聚化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据项目65所述的药物组合物。
498、73.一种用于诱导或增强受试者体内t细胞激活的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据项目65所述的药物组合物。
499、74.根据项目73所述的方法，其中所述t细胞激活在肿瘤微环境中发生。
500、75.一种用于诱导或增强受试者体内的细胞毒性t细胞应答的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据项目65所述的药物组合物。
501、76.根据项目75所述的方法，其中所述细胞毒性t细胞应答在肿瘤微环境中发生。
502、77.一种用于诱导或增强受试者体内免疫细胞的细胞因子产生的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据项目65所述的药物组合物。
503、78.根据项目77所述的方法，其中产生的所述细胞因子是il2、tnfα、il13、ifnγ或其组合。
504、79.根据项目77或项目78所述的方法，其中所述细胞因子产生在肿瘤微环境中发生。
505、80.一种用于诱导或增强受试者体内t细胞增殖的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据项目65所述的药物组合物。
506、81.根据项目80所述的方法，其中所述t细胞增殖在肿瘤微环境中发生。
507、82.一种用于减少或抑制肿瘤生长的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据项目65所述的药物组合物。
508、83.一种用于治疗受试者的由人cd137介导的病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据项目65所述的药物组合物。
509、84.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据项目65所述的药物组合物。
510、85.根据项目82至84中任一项所述的方法，其中在施用所述分离的单克隆抗体或抗原结合部分之后，免疫细胞向肿瘤微环境中的浸润增加。
511、86.根据项目85所述的方法，其中所述免疫细胞表达cd45。
512、87.根据项目82至86中任一项所述的方法，其中在施用所述分离的单克隆抗体或抗原结合部分之后，肿瘤微环境中调节性t(treg)细胞的数量减少。
513、88.根据项目87所述的方法，其中所述treg细胞表达cd4、foxp-3和cd25。
514、89.根据项目82至88中任一项所述的方法，其中在施用所述分离的单克隆抗体或抗原结合部分之后，肿瘤微环境中巨噬细胞的数量减少。
515、90.根据项目89所述的方法，其中所述巨噬细胞表达cd45和cd11b。
516、91.根据项目82至90中任一项所述的方法，其中在施用所述分离的单克隆抗体或抗原结合部分之后，肿瘤微环境中t细胞耗竭减少。
517、92.根据项目91所述的方法，其中t细胞耗竭减少包含tigit、pd-1、lag-3或其组合的表达减少。
518、93.根据项目84至92中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、神经胶质瘤、肾癌、乳腺癌、血液癌症以及头颈癌。
519、94.根据项目83所述的方法，其中所述血液癌症是b细胞淋巴瘤。
520、95.一种诱导抗肿瘤记忆免疫应答的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据项目65所述的药物组合物。
521、96.根据项目71至95中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗原结合部分结合fcγ受体。
522、97.根据项目82至95中任一项所述的方法，其中cd4+t细胞、cd8+t细胞、自然杀伤细胞或其组合的耗尽使所述抗体或其抗原结合部分的功效降低。
523、98.一种用于检测生物样品中人cd137的存在或不存在的方法，所述方法包括：
524、(i)使生物样品与根据项目1至64中任一项所述的抗体或抗原结合部分接触，其中所述抗体或抗原结合部分用可检测物质标记；以及
525、(ii)检测结合至人cd137的所述抗体或抗原结合部分，由此检测所述生物样品中人cd137的存在或不存在。
526、99.一种试剂盒，所述试剂盒包含容器，所述容器包含根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，和任选的药学上可接受的载体，或根据项目65所述的药物组合物，以及包装插页，所述包装插页包含有关施用所述抗体或药物组合物，以用于治疗有需要的受试者的癌症或延迟其癌症进展、或减少或抑制其肿瘤生长的说明书。
527、100.一种试剂盒，所述试剂盒包含容器，所述容器包含根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，和任选的药学上可接受的载体，或根据项目65所述的药物组合物，以及包装插页，所述包装插页包含有关单独或与另一种试剂组合施用所述抗体或药物组合物，以用于治疗有需要的受试者的癌症或延迟其癌症进展、或减少或抑制其肿瘤生长的说明书。
528、101.根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分用于制造供治疗有需要的受试者的癌症或延迟其癌症进展、或减少或抑制其肿瘤生长的药剂的用途。
529、102.根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，所述分离的单克隆抗体或抗原结合部分用于制造供治疗有需要的受试者的癌症或延迟其癌症进展、或减少或抑制其肿瘤生长的药剂。
530、103.根据项目1至64中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，所述分离的单克隆抗体或抗原结合部分用作药剂。
1.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以约30-100nm的亲和力(kd)结合人cd137。
2.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至人cd137上包含seq id no：3中的k114的表位。
3.根据权利要求2所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含seqid no：3中的残基e111、t113和k114。
4.根据权利要求2至3中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含seq id no：3中的残基e111、t113、k114、n126以及i132。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含seq id no：3中的残基e111、t113、k114、n126、i132以及p135。
6.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含seqid no：3中的一个或多个残基e111、t113、k114、n126、i132以及p135。
7.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至表位，所述表位包含对应于seq id no：3中氨基酸位置111至135的一个或多个氨基酸残基的序列。
8.根据权利要求7所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含对应于seq id no：3中氨基酸位置111至135的2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸残基。
9.根据权利要求1所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至包含eltk(对应于seq id no：3中的氨基酸残基111-114)的表位。
10.根据权利要求9所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位还包含seq id no：3中的一个或多个残基n126、i132和p135。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位是非线性表位。
12.根据权利要求2至11中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中seqid no：3中残基k114的突变消除所述抗体或其抗原结合部分的结合。
13.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分以约45-95nm、50-90nm、55-85nm、60-80nm、65-75nm、55-75nm、40-70nm、50-80nm或60-90nm的亲和力(kd)结合人cd137。
14.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至人cd137胞外域的非配体结合区。
15.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分：
16.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分：
17.根据权利要求1至15中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分不抑制cd137与cd137l之间的相互作用。
18.根据权利要求14至15中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述非配体结合区跨越富含半胱氨酸的结构域(crd)iii和crd iv。
19.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seq id no：126)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸。
20.根据权利要求1、2、3以及11至19中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位包含seq id no：3中的e111、t113、k114以及p135。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包括含氨基酸序列dxpfxldxxyyyyyx(seq id no：127)的重链cdr3，其中x是任何氨基酸。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述重链cdr3中的残基d95、l100、y100e、y100g、y100h或其组合突变成丙氨酸引起与人cd137的结合丧失。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中残基p97、f98、d100a、y100d、y100f或其组合突变成丙氨酸引起与人cd137的结合减少。
24.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分不抑制cd137：cd137l单体的三聚体的形成。
25.根据权利要求1、13、14、17至19以及21至24中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分结合至位于seq id no：3中的氨基酸残基111-135内的表位。
26.根据权利要求25所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述表位是非线性表位。
27.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含seq id no：68中所示的氨基酸序列。
28.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含选自由以下组成的组的重链和轻链cdr：
29.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：seq id no：4、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、101和103；并且其中所述轻链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：seq id no：6、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46和105。
30.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含seq id no：68中所示的氨基酸序列。
31.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含氨基酸序列dxxxxlxxxxyxyyx(seqid no：126)，其中x是任何氨基酸。
32.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链和轻链cdr，其中重链cdr3包含氨基酸序列dxpfxldxxyyyyyx(seqid no：128)，其中x是任何氨基酸。
33.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中残基d95、l100、y100e、y100g、y100h或其组合突变成丙氨酸引起与人cd1 37的结合丧失。
34.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中残基p97、f98、d100a、y100d、y100f或其组合突变成丙氨酸引起与人cd137的结合减少。
35.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含由选自由以下组成的组的核苷酸序列编码的重链可变区和轻链可变区：
36.一种特异性结合人cd137的分离的单克隆抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包含选自由以下组成的组的氨基酸序列：
37.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分特异性结合至人cd137并使其激动。
38.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分展现出选自由以下组成的组的以下特性中的至少一种或多种：
39.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分相对于结合人cd137的参考抗体展现出选自由以下组成的组的以下特性中的至少一种或多种：
40.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分的特性不依赖于fc受体结合。
41.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分的特性通过fc受体结合而增强。
42.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体或抗原结合部分与食蟹猕猴cd137、小鼠cd137或两者交叉反应。
43.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体选自由以下组成的组：igg1、igg2、igg3、igg4、igm、iga1、iga2、igd以及ige抗体。
44.根据权利要求43所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体是igg1抗体或igg4抗体。
45.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体包含野生型人igg1或野生型人igg4重链恒定区。
46.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体包含突变型igg1重链恒定区。
47.根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述抗体包含突变型igg4重链恒定区。
48.根据权利要求47所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述突变型igg4重链恒定区在ser228处包含取代。
49.根据权利要求48所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，其中所述突变型igg4重链恒定区包含s228p取代。
50.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，以及药学上可接受的载体。
51.一种核酸，所述核酸包含编码根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分的轻链、重链、或轻链和重链两者的核苷酸序列。
52.一种表达载体，所述表达载体包含根据权利要求51所述的核酸。
53.一种细胞，所述细胞用根据权利要求52所述的表达载体转化。
54.一种用于产生特异性结合人cd137的单克隆抗体或其抗原结合部分的方法，所述方法包括在允许所述单克隆抗体或抗原结合部分表达的条件下维持根据权利要求53所述的细胞。
55.根据权利要求54所述的方法，所述方法还包括获得所述单克隆抗体或其抗原结合部分。
56.根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据权利要求50所述的药物组合物用于制造通过诱导或增强受试者体内人cd137三聚体的二聚化来治疗癌症的药剂的用途。
57.根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据权利要求50所述的药物组合物用于制造通过诱导或增强受试者体内人cd137三聚体的多聚化来治疗癌症的药剂的用途。
58.根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据权利要求50所述的药物组合物用于制造通过诱导或增强受试者体内t细胞激活来治疗癌症的药剂的用途。
59.根据权利要求58所述的用途，其中所述t细胞激活在肿瘤微环境中发生。
60.根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据权利要求50所述的药物组合物用于制造通过诱导或增强受试者体内的细胞毒性t细胞应答来治疗癌症的药剂的用途。
61.根据权利要求60所述的用途，其中所述细胞毒性t细胞应答在肿瘤微环境中发生。
62.根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据权利要求50所述的药物组合物用于制造通过诱导或增强受试者体内免疫细胞的细胞因子产生来治疗癌症的药剂的用途。
63.根据权利要求62所述的用途，其中产生的所述细胞因子是il-2、tnfα、il-13、ifnγ或其组合。
64.根据权利要求62或权利要求63所述的用途，其中所述细胞因子产生在肿瘤微环境中发生。
65.根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据权利要求50所述的药物组合物用于制造通过诱导或增强受试者体内t细胞增殖来治疗癌症的药剂的用途。
66.根据权利要求65所述的用途，其中所述t细胞增殖在肿瘤微环境中发生。
67.根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据权利要求50所述的药物组合物用于制造通过减少或抑制肿瘤生长来治疗癌症的药剂的用途。
68.根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据权利要求50所述的药物组合物用于制造用于治疗受试者的癌症的药剂的用途。
69.根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据权利要求50所述的药物组合物用于制造治疗受试者的癌症的药剂的用途。
70.根据权利要求67-69中任一项所述的用途，其中在施用所述分离的单克隆抗体或抗原结合部分之后，免疫细胞向肿瘤微环境中的浸润增加。
71.根据权利要求70所述的用途，其中所述免疫细胞表达cd45。
72.根据权利要求67-71中任一项所述的用途，其中在施用所述分离的单克隆抗体或抗原结合部分之后，肿瘤微环境中调节性t(treg)细胞的数量减少。
73.根据权利要求72所述的用途，其中所述treg细胞表达cd4、foxp-3和cd25。
74.根据权利要求67-73中任一项所述的用途，其中在施用所述分离的单克隆抗体或抗原结合部分之后，肿瘤微环境中巨噬细胞的数量减少。
75.根据权利要求74所述的用途，其中所述巨噬细胞表达cd45和cd11b。
76.根据权利要求67-75中任一项所述的用途，其中在施用所述分离的单克隆抗体或抗原结合部分之后，肿瘤微环境中t细胞耗竭减少。
77.根据权利要求76所述的用途，其中t细胞耗竭减少包含tigit、pd-1、lag-3或其组合的表达减少。
78.根据权利要求69至77中任一项所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、神经胶质瘤、肾癌、乳腺癌、血液癌症以及头颈癌。
79.根据权利要求68所述的用途，其中所述血液癌症是b细胞淋巴瘤。
80.根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，或根据权利要求50所述的药物组合物用于制造诱导抗肿瘤记忆免疫应答的药剂的用途。
81.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述抗体或抗原结合部分结合fcγ受体。
82.根据前述权利要求67-81中任一项所述的用途，其中cd4+t细胞、cd8+t细胞、自然杀伤细胞或其组合的耗尽使所述抗体或其抗原结合部分的功效降低。
83.一种用于检测生物样品中人cd137的存在或不存在的方法，所述方法包括：
84.一种试剂盒，所述试剂盒包含容器，所述容器包含根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，和任选的药学上可接受的载体，或根据权利要求50所述的药物组合物，以及包装插页，所述包装插页包含有关施用所述抗体或药物组合物，以用于治疗有需要的受试者的癌症或延迟其癌症进展、或减少或抑制其肿瘤生长的说明书。
85.一种试剂盒，所述试剂盒包含容器，所述容器包含根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，和任选的药学上可接受的载体，或根据权利要求50所述的药物组合物，以及包装插页，所述包装插页包含有关单独或与另一种试剂组合施用所述抗体或药物组合物，以用于治疗有需要的受试者的癌症或延迟其癌症进展、或减少或抑制其肿瘤生长的说明书。
86.根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分用于制造供治疗有需要的受试者的癌症或延迟其癌症进展、或减少或抑制其肿瘤生长的药剂的用途。
87.根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，所述分离的单克隆抗体或抗原结合部分用于制造供治疗有需要的受试者的癌症或延迟其癌症进展、或减少或抑制其肿瘤生长的药剂。
88.根据权利要求1至49中任一项所述的分离的单克隆抗体或抗原结合部分，所述分离的单克隆抗体或抗原结合部分用作药剂。
