本发明涉及一种利用反应分离耦合技术连续生产抗过敏药物中间体1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑的方法，涉及在医药领域中抗过敏药物的制备技术。
背景技术：
1、富马酸依美斯汀（emedastine difumarate）属于组胺h1受体拮抗剂，与同类药物相比，具有强效、选择性高、起效快和副作用少等优点，用于治疗过敏性鼻炎和慢性荨麻疹，剂型为口服胶囊。本品的滴眼剂和口服制剂已在我国进口，因此开发具有高效连续的富马酸依美斯汀的生产方法有着十分重要临床和社会意义。
2、1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑是合成富马酸依美斯汀的非常重要的关键中间体。其目前的主要合成工艺是以2-氯-1h-[d]-苯并咪唑（化合物2）、1-溴-2-乙醚（化合物3）、碳酸钾（k2co3）、四丁基溴化铵（tbab）和n,n-二甲基甲酰胺（dmf）为原料反应得到中间体2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物4）。化合物4与1-甲基-1,4-高哌嗪（化合物5）继续反应，得到1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）。反应式如下：
3、
4、由于2-氯-1h-[d]-苯并咪唑（化合物2）原料价格较高，为了使2-氯-1h-[d]-苯并咪唑（化合物2）在反应中能够尽可能完全转化，因此1-溴-2-乙醚（化合物3）需要过量投料。但是，产物2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物4）中残留未反应完全的1-溴-2-乙醚（化合物3），会在第二步反应中，其与1-甲基-1,4-高哌嗪（化合物5）继续反应生成1-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-1,4-高哌嗪（化合物6）。反应如下：
5、
6、1-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-1,4-高哌嗪（化合物6）在依美斯汀中间体1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）中的残留，非常难以去除，这个最终富马酸依美斯汀的原料药质量的提高带来了很大的技术难度。因此，为了能够更好地控制富马酸依美斯汀原料药的质量，在2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物4）中残留未反应完全的1-溴-2-乙醚（化合物3）及时有效地去除，是决定富马酸依美斯汀产品质量的关键。
技术实现思路
1、本发明的技术目的是提供一种利用反应分离耦合技术连续生产抗过敏药物富马酸依美斯汀中间体1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑的方法。通过微通道反应器—精馏塔—微通道反应器的连续流方法使得反应过程中残留的1-溴-2-乙醚（化合物3）可以同步有效地分离出来，避免了其与1-甲基-1,4-高哌嗪（化合物5）继续反应生成1-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-1,4-高哌嗪（化合物6）。从而增加了富马酸依美斯汀原料药质量控制的难度。
2、为实现本发明的技术目的，本发明的技术方案是：将按摩尔比混合好的2-氯-1h-[d]-苯并咪唑（化合物2）、1-溴-2-乙醚（化合物3）、碳酸钾（k2co3）、四丁基溴化铵（tbab）和n,n-二甲基甲酰胺（dmf）连续泵入微通道反应器1中，在设定的反应温度下反应得到中间体2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物4）。将该反应液从微通道反应器1中连续流出，直接泵入精馏塔中，将其中过量投料反应剩余的1-溴-2-乙醚（化合物3）从精馏塔顶馏出、冷凝、并回流至预混罐1中。精馏塔底流出的重物料直接进入预混罐2中，并向其中加入一定摩尔比的1-甲基-1,4-高哌嗪（化合物5）。混合好的物料连续泵入微通道反应器2中，在设定的反应温度下反应，最终得到1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）。
3、本发明所述反应1的2-氯-1h-[d]-苯并咪唑（化合物2）和1-溴-2-乙醚（化合物3）的摩尔比为1:1~1:4。
4、本发明所述反应1的2-氯-1h-[d]-苯并咪唑（化合物2）和k2co3的摩尔比为1:1~1:8。
5、本发明所述反应1的2-氯-1h-[d]-苯并咪唑（化合物2）和tbab的摩尔比为1:1~1:6。
6、本发明所述反应1的反应温度为30~70℃。
7、本发明所述反应1的反应时间为10~90min。
8、本发明所述精馏温度为90~150℃。
9、本发明所述反应2的2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物4）和1-甲基-1,4-高哌嗪（化合物5）的摩尔比为1:1~1:4。
10、本发明所述反应2的反应温度为100~150℃。
11、本发明所述反应2的反应时间为10~90min。
1.一种连续高效制备抗过敏药物富马酸依美斯汀中间体1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）的方法，其特征是：将按摩尔比混合好的2-氯-1h-[d]-苯并咪唑（化合物2）、1-溴-2-乙醚（化合物3）、碳酸钾（k2co3）、四丁基溴化铵（tbab）和n,n-二甲基甲酰胺（dmf）连续泵入微通道反应器1中，在设定的反应温度下反应得到中间体2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物4）。将该反应液从微通道反应器1中连续流出，直接泵入精馏塔中，将其中过量投料反应剩余的1-溴-2-乙醚（化合物3）从精馏塔顶馏出、冷凝、并回流至预混罐1中。精馏塔底流出的重物料直接进入预混罐2中，并向其中加入一定摩尔比的1-甲基-1,4-高哌嗪（化合物5）。混合好的物料连续泵入微通道反应器2中，在设定的反应温度下反应，最终得到1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）。
2.根据权利要求1所述的一种连续高效制备抗过敏药物富马酸依美斯汀中间体1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）的方法，其特征是所述反应1的2-氯-1h-[d]-苯并咪唑（化合物2）和1-溴-2-乙醚（化合物3）的摩尔比为1:1~1:4。
3.根据权利要求1所述的一种连续高效制备抗过敏药物富马酸依美斯汀中间体1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）的方法，其特征是所述反应1的2-氯-1h-[d]-苯并咪唑（化合物2）和k2co3的摩尔比为1:1~1:8。
4.根据权利要求1所述的一种连续高效制备抗过敏药物富马酸依美斯汀中间体1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）的方法，其特征是所述反应1的2-氯-1h-[d]-苯并咪唑（化合物2）和tbab的摩尔比为1:1~1:6。
5.根据权利要求1所述的一种连续高效制备抗过敏药物富马酸依美斯汀中间体1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）的方法，其特征是所述反应1的反应温度为30~70℃。
6.根据权利要求1所述的一种连续高效制备抗过敏药物富马酸依美斯汀中间体1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）的方法，其特征是所述反应1的反应时间为10~90min。
7.根据权利要求1所述的一种连续高效制备抗过敏药物富马酸依美斯汀中间体1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）的方法，其特征是所述精馏温度为90~150℃。
8.根据权利要求1所述的一种连续高效制备抗过敏药物富马酸依美斯汀中间体1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）的方法，其特征是所述反应2的2-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物4）和1-甲基-1,4-高哌嗪（化合物5）的摩尔比为1:1~1:4。
9.根据权利要求1所述的一种连续高效制备抗过敏药物富马酸依美斯汀中间体1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）的方法，其特征是所述反应2的反应温度为100~150℃。
10.根据权利要求1所述的一种连续高效制备抗过敏药物富马酸依美斯汀中间体1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-高哌嗪-1-基)-1h-[d]-苯并咪唑（化合物1）的方法，其特征是所述反应2的反应时间为10~90min。
