本发明属于药物合成，涉及一种多格列艾汀关键中间体的合成方法。
背景技术：
1、2型糖尿病(t2d)是一种慢性代谢功能紊乱性疾病，涉及到糖代谢失调、β细胞功能障碍和胰岛素敏感性受损。2型糖尿病的发病率随着肥胖症的增加而急剧上升，已成为一种普遍存在的慢性代谢紊乱疾病。t2d常伴有一些严重的并发症，如高血脂症、高血压和动脉粥样硬化等。这些并发症可能导致中末期肾病、截肢和失明等严重后果。自20世纪80年代以来，全球2型糖尿病的患病人数已经翻倍，而在发达国家，这一数字甚至翻了三倍。2型糖尿病的高发，严重影响了患者的生活，也带来了全球性的医疗和经济负担。
2、作为2型糖尿病治疗的一个重要靶标，葡萄糖激酶(gk)在全身葡萄糖动态平衡中发挥着重要作用。葡萄糖激酶是己糖激酶家族中的一员，催化着葡萄糖代谢的第一步，将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸，在胰β-细胞和肝实质细胞中分布广泛，是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶。目前，不少研究证实，许多小分子葡萄糖激酶激活剂（gka）通过增加在β-细胞和肝实质细胞中葡萄糖代谢的流量来增加整个葡萄糖激酶传感器系统的灵敏度，从而发挥治疗高血糖症状的作用，在治疗2型糖尿病方面具有潜在的治疗价值，为这一疾病的治疗带来新的思路和方法。近年来，小分子葡萄糖激酶激活剂作为一种新型的治疗ii型糖尿病的药物，备受关注。
3、2022年10月8日，全球首创第一个葡萄糖激酶激活剂类药物多格列艾汀片（华堂宁），由国家药品监督管理局（nmpa）批准上市，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。多格列艾汀片为葡萄糖激酶全激活剂类药物， 作用于胰岛、肠道内分泌细胞、肝脏和肾脏等葡萄糖储存与输出机构中的葡萄糖激酶靶点，修复葡萄糖激酶的敏感性，改善2型糖尿病患者受损的胰岛素和glp-1分泌，修复β细胞功能，减低胰岛素抵抗从而改善2型糖尿病患者血糖稳态失调，具有重塑血糖平衡生理调节的作用机制。
4、式iv作为多格列艾汀关键中间体之一，决定了多格列艾汀的质量问题，进而影响到该药物的功效和安全性。专利cn102007118a公开了包含式iv的多格列艾汀合成路径，原料经缩合，卤代，取代后缩合成环，与物料2发生胺酯缩合，参考上述专利中的工艺路线，本发明人经多次试验后发现此路线有两个难点，其一是物料1邻氯苯酚在碱性条件下自身会发生缩合，其二是物料2自身会发生胺酯缩合反应，在发生的取代反应中，也有一定可能苯环上的氯会发生取代。上述问题对多格列艾汀关键中间体（式iv）的合成产生了较大困难，并直接影响到药物的质量问题。
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6、
技术实现思路
1、针对上述现有技术存在的不足，本发明提供一种多格列艾汀关键中间体的合成方法，实现以下发明目的：提供一种更为高效高质的多格列艾汀关键中间体的合成路线，提高反应收率，降低工艺难度，更利于工业化生产。
2、为实现上述发明目的，本发明采取以下技术方案：
3、一种多格列艾汀关键中间体的合成方法，所述方法包括以下步骤：
4、（1）式a所示的化合物和式b所示的化合物进行缩合反应，制得式i所示的化合物；
5、（2）式i所示的化合物在碱性条件下水解进行脱乙酰基反应，制得式ii所示的化合物；
6、（3）式c所示的(r)-2-羟基-4-甲基戊酸和磺酰化试剂进行磺酯化反应，制得式d所示化合物；
7、（4）式d所示化合物和式ii所示的化合物进行n烷基化反应，制得式iii所示的化合物；
8、（5）式iii所示的化合物在酸性条件下进行调酸反应后，再经过四氢呋喃精制、水精制后制得式iv所示的化合物；
9、所述方法的反应式如下所示：
10、
11、r1选自卤素元素中的一种，优选为f、cl、br、i中的一种，更优选为cl、br中的一种；
12、r2选自烷基、烷氧基、环烷基中的一种，优选为烷基、烷氧基中的一种；烷基选自c1-c9的支链烷基、直链烷基中的一种，优选为c1-c6的支链烷基、直链烷基中的一种；c1-c6的支链烷基为异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-乙基丙基、3-甲基丁基、2-乙基丁基中的一种；直链烷基为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基中的一种，优选为甲基、乙基中的一种；烷氧基指基团 r’-o-，其中 r’为上述的c1-c9的支链烷基、直链烷基中的一种，优选为c1-c6的支链烷基、直链烷基中的一种；c1-c6的支链烷基为异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-乙基丙基、3-甲基丁基、2-乙基丁基中的一种；直链烷基为甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基中的一种，优选为甲基、乙基中的一种；环烷基选自c3-c10的一价单碳环、多碳环基团，优选为c4-c6的一价单碳环、多碳环基团；所述一价单碳环基团为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、冰片基，优选为环丁基、环戊基、环己基；所述多碳环基团为金刚烷基、双环庚基、茚基中的一种；
13、y选自磺酰系基团中的一种，优选为甲磺酰基、苯甲磺酰基、硝基苯甲磺酰基、三氟甲磺酰基中的一种，更优选为甲磺酰基、苯甲磺酰基中的一种；
14、x为能生成羧酸盐的正一价金属离子，优选na+、k+、nh4+中的一种；
15、进一步地，所述步骤（1）中，优选为：反应原料式a所示的化合物和式b所示的化合物于氮气保护下在第一缚酸剂作用下，于第一有机溶剂中进行缩合反应，制得式i所示的化合物；
16、具体地，步骤（1）中所述式a所示的化合物和式b所示的化合物的摩尔比为1:0.95~1，优选为1:1；
17、具体地，步骤（1）中所述式a所示的化合物和所述反应的第一缚酸剂的摩尔比为1:1~3；
18、所述反应的第一缚酸剂为有机强碱，优选为氢化钠、叔丁醇钾中的一种，更优选为氢化钠，其中，所述反应的第一缚酸剂在反应中亦作拔氢试剂，用于除去反应产物卤化氢，使得反应体系保持中性或弱碱性，利于反应进行；
19、具体地，步骤（1）中所述反应的第一有机溶剂的体积用量以所述式a所示的化合物的质量计为5~10ml/g；
20、所述反应的第一有机溶剂为二甲基亚砜（dmso）、n,n-二甲基甲酰胺（dmf）中的一种或两种的混合物；
21、具体地，步骤（1）中所述反应的温度为60~70℃，反应时间为6~20小时；
22、优选地，步骤（1）中所述反应采用高效液相色谱法（hplc）监测，视反应情况补加所述反应的第一缚酸剂，加快反应进程；
23、更进一步，优选所述步骤（1）按以下方法进行：
24、在氮气保护下，式a所示的化合物和式b所示的化合物按比例溶解于第一有机溶剂dmso中，控温15~20℃，分批加入第一缚酸剂后，升温至60~70℃后保温反应6~20小时，采用hplc检测，视反应情况补加第一缚酸剂，反应结束后，降温至0~10℃，滴入4~5倍第一有机溶剂体积的水，滴毕，抽滤，水洗，晾干后制得式i所示的化合物。
25、进一步地，所述步骤（2）中，优选为：式i所示的化合物在碱性条件下水解，于第二有机溶剂中进行脱乙酰基反应，制得式ii所示的化合物；
26、具体地，步骤（2）中加入碱源，式i所示的化合物和碱源的摩尔比为1:5~20，优选为1:5~10；所述反应的碱源选自氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或二者的混合物；
27、具体地，步骤（2）中所述反应的第二有机溶剂的体积用量以式i所示的化合物的质量计为5~30ml/g，优选为20~30ml/g；所述反应的第二有机溶剂选自醇类或醇类和水的混合物，优选为醇类和水的混合物，其中醇类和水的体积比为1:2~3，优选为1:2.5，所述醇类选自甲醇或乙醇中的一种；
28、具体地，步骤（2）中所述反应的温度为55~65℃，反应时间为2~6小时；
29、更进一步，优选所述步骤（2）按以下方法进行：
30、将碱源按比例溶解于水中，控温20~30℃，按比例加入醇类后加入式i所示的化合物，升温至55~65℃后保温反应2~6小时，反应结束后，降温至5~10℃，加入与醇类等体积的水后，保温搅拌2~4小时，析出晶体后抽滤，水洗至中性，烘干，制得式ii所示的化合物。
31、进一步地，所述步骤（3）中，优选为：式c所示的(r)-2-羟基-4-甲基戊酸和磺酰化试剂ycl在第三缚酸剂作用下，于第三有机溶剂中进行磺酯化反应，制得式d所示化合物；
32、具体地，步骤（3）中式c所示的(r)-2-羟基-4-甲基戊酸和磺酰化试剂ycl的摩尔比为1:0.9~1.1，优选为1:0.95~1.05，更优选为1:1.05；所述磺酰化试剂ycl选自甲基磺酰氯、苯磺酰氯、硝基苯甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯中的一种，优选为甲基磺酰氯和苯磺酰氯中的一种；
33、具体地，步骤（3）中式c所示的(r)-2-羟基-4-甲基戊酸和所述反应的第三缚酸剂的摩尔比为1:0.95~2，优选为1:1~1.5；所述反应的第三缚酸剂选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺（diea）、吡啶中的一种或上述三种物质的混合物；
34、具体地，步骤（3）中所述反应的第三有机溶剂的体积用量以式c所示的(r)-2-羟基-4-甲基戊酸的质量计为5~20ml/g，优选为5~10ml/g；所述反应的第三有机溶剂选自二氯甲烷（dcm）、三氯甲烷、甲苯中的一种，优选为二氯甲烷、甲苯中的一种；
35、具体地，步骤（3）中所述反应的温度为-5~5℃，反应时间为1~2小时；
36、更进一步，所述步骤（3）优选按以下方法进行：
37、式c所示的(r)-2-羟基-4-甲基戊酸于第三有机溶剂中溶解，按比例加入第三缚酸剂后降温至-5~5℃，滴入磺酰化试剂ycl，保温反应1~2小时后，滴入水，水的体积为第三有机溶剂体积的二分之一，滴毕，搅拌0.5~1小时，静置分层后将第三有机溶剂蒸干，制得式d所示化合物。
38、进一步地，所述步骤（4）中，优选为：式d所示化合物和式ii所示的化合物在第四缚酸剂存在下，于第四有机溶剂中进行n烷基化反应，制得式iii所示的化合物；
39、具体地，步骤（4）中式d所示的化合物和式ii所示的化合物的摩尔比为1:0.9~1.1，优选为1:0.9~1，更优选为1:0.95；
40、具体地，步骤（4）中式ii所示的化合物和所述反应的第四缚酸剂的摩尔比为1:2~5，优选为1:2~3；所述反应的第四缚酸剂选自氢化钠、碳酸钾、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺中的一种、任意两种及任意两种以上的混合物，优选为碳酸钾；
41、具体地，步骤（4）中所述反应的第四有机溶剂的体积用量以式ii所示的化合物的质量计为5~20ml/g，优选为10~15ml/g；所述反应的第四有机溶剂选自甲苯、丙酮、二氧六环、dmso、dmf、dcm中的一种或任两种及以上的混合物，优选为甲苯、丙酮、dcm中的一种，更优选为甲苯；
42、具体地，步骤（4）中所述反应的温度为30~120℃，反应时间为4~20小时；
43、优选地，步骤（4）中所述反应采用hplc监测，视反应情况补加所述反应的第四缚酸剂，加快反应进程；
44、更进一步，优选所述步骤（4）按以下方法进行：
45、式d所示的化合物于第四有机溶剂中溶解，加入第四缚酸剂，搅拌后按比例加入式ii所示的化合物，升温至回流状态，做好分水，反应时间4~20小时，经hplc检测后，视反应情况补加所述反应的第四缚酸剂，加快反应进程，反应结束后减压蒸馏浓缩，制得式iii所示的化合物。
46、进一步地，所述步骤（5）中，优选为：式iii所示的化合物于水中溶解，加入酸源调节ph至4~5进行调酸反应后，再经四氢呋喃（thf）精制、水精制后制得式iv所示的化合物；
47、具体地，所述步骤（5）中所述水的体积用量以式iii所示的化合物的质量计为2~30ml/g，优选为2~20ml/g，更优选为2~10ml/g；
48、具体地，所述步骤（5）中所述酸源选自盐酸、醋酸中的一种；
49、具体地，所述步骤（5）中反应温度为20~40℃，反应时间为2~4小时；
50、更进一步，优选所述步骤（5）按以下方法进行：
51、式iii所示的化合物溶于水中，控温20~40℃，滴入酸源，调节ph至4~5，保温搅拌2~4小时后进行调酸反应后，抽滤，滤饼水洗，水洗后的滤饼用式iii所示的化合物的质量计为2~10ml/g的四氢呋喃（thf）洗涤，然后过滤得精制滤饼，精制滤饼再用前述四氢呋喃（thf）体积量3~5倍的水洗涤，然后再过滤，制得式iv所示的化合物，即所述的多格列艾汀关键中间体。
52、与现有技术相比，本发明取得以下有益效果：
53、1、相较于现有技术，本发明采用式a与式b为原料，从原料上引入吡咯环，避免了现有技术中缩合反应过程中物料2 l-亮氨酸甲酯自身发生胺酯缩合反应的问题；同样的，原料式a的选择避免了现有技术中物料1邻氯苯酚在碱性条件下自身发生缩合的问题；
54、2、反应经过取代，脱保护基，n烷基化，调成酸得产品，反应类型比较常见，且每步收率较高，原料成本较低且容易获得，工艺反应温度无高温或低温，无加压，反应生成的杂质少，且杂质可控，每步骤收率高，纯度好，每步中间体质量好，纯度在98%以上，三步总收率在80%以上；
55、3、针对本发明合成工艺中有可能出现的式ii的开环杂质，经温度以及缚酸剂使用量的控制，可将该开环杂质的量控制在极低的水平范围内，且在后续反应及后处理中该杂质也能够得到有效的去除。
1.一种多格列艾汀关键中间体的合成方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的多格列艾汀关键中间体的合成方法，其特征在于：
3.根据权利要求1所述的多格列艾汀关键中间体的合成方法，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的多格列艾汀关键中间体的合成方法，其特征在于：
5.根据权利要求1所述的多格列艾汀关键中间体的合成方法，其特征在于：
6.根据权利要求1所述的多格列艾汀关键中间体的合成方法，其特征在于：
