本发明属于有机合成，具体涉及一种高纯度氢溴酸槟榔碱的制备方法。
背景技术：
1、槟榔碱是一种有机物，化学式为c8h13no2，性质为油状液体。槟榔碱氢溴酸盐酸盐是无色晶体，味苦，溶于水和乙醇。槟榔碱在医疗上用于治疗青光眼，能使绦虫瘫痪，所以也用作驱绦虫药，比南瓜仁效果更好。临床用于治疗产后子宫出血、子宫复旧不良、月经过多等。为拟胆碱药，能使瞳孔缩小、眼内压下降，适用于解除急性白内障症状之用。
2、现有的制备氢溴酸槟榔碱主要有三类方法：
3、其一，专利cn101029019a公开了一种规模化提取分离槟榔碱的新工艺，代表的是植物提取法，主要过程是将含有槟榔碱的植物茎叶花果种子粉碎，提取液浸泡，经过大孔树脂富集，洗脱浓缩，纯化成盐。缺点在于收率低成本高，能耗大。
4、其二，专利cn1990472a公开了一种槟榔碱或其类似物的制备方法，代表的是烟酸制备法，经碘甲烷成酯甲基化，硼氢化物还原，纯化成盐，缺点在于收率低，还原中间体有亲二烯体结构，极容易发生副反应，收率低。
5、其三，专利cn112694436a公开了一种3-溴丙酸甲酯为起始原料，依次经甲醇钠克莱森酯缩合，甲胺关环，硼氢化钠还原以及碱性条件下脱水，得到槟榔碱。
6、较前两种方法虽然有所改进，但仍不够经济高效。
7、
8、由于已知的方法在选择性、成本、产率等方面不能完全满足在工业和生物医药领域中的需求，因此仍然需要一种适合工业化放大的高效制备槟榔碱的方法。
技术实现思路
1、基于现有技术中存在的不足，本发明旨在提供一种高纯度氢溴酸槟榔碱的制备方法。该制备方法以丙烯酸甲酯为起始原料，依次经甲胺加成，甲醇钠闭环，硼氢化钠还原以及酸性条件下脱水，纯化成盐得到氢溴酸槟榔碱。
2、一种高纯度氢溴酸槟榔碱的制备方法，包括如下步骤：
3、（1）以甲醇为溶剂，丙烯酸甲酯a和甲胺水溶液b进行加成反应，得到产物c；
4、（2）以甲苯为溶剂，产物c与甲醇钠进行闭环反应，得到产物d；
5、（3）以甲醇为溶剂，产物d与硼氢化钠进行还原反应，得到产物e；
6、（4）以甲苯为溶剂，产物e在酸性条件下脱水，即得氢溴酸槟榔碱。
7、反应路线为：
8、
9、上述步骤（1）中所述的丙烯酸甲酯和甲胺的摩尔比为2-2.5:1-1.5；优选为2-2.5:1-1.2；再优选为2-2.5:1。
10、上述步骤（1）中所述的丙烯酸甲酯和甲醇的质量体积比为1-1.5:1.0-2，g/ml；优选为1-1.5:1.1-1.5，g/ml；再优选为1-1.5:1.15，g/ml。
11、上述步骤（1）中所述的甲胺水溶液的质量分数为20-30%，优选为25%。
12、上述步骤（1）中所述的甲胺水溶液冰浴条件下加入丙烯酸甲酯中，并于室温下反应1-50h，优选为24小时；或，所述的甲胺水溶液于0-5℃条件下加入丙烯酸甲酯中，并于0-5℃下反应1-50h，优选为40小时。
13、上述步骤（1）需在密封条件下反应，且反应产物无需纯化可直接投入下一步反应。
14、上述步骤（2）中所述的产物c需溶于甲苯中，加热除水后冷却至室温，然后加入甲醇钠进行反应。
15、上述步骤（2）中所述的产物c与甲苯的质量体积比为1-1.5:2.5-10，g/ml。
16、上述所述的加热的温度为110-130℃，优选为120℃。
17、上述步骤（2）中所述的产物c与甲醇钠摩尔比为1-1.1:1.1-3。
18、上述步骤（2）中所述的反应的温度为80-100℃，反应时间为4-5h。
19、上述步骤（3）中所述的产物d与甲醇的质量体积比为1-1.5:5-30，g/ml。
20、上述步骤（3）中所述的产物d与硼氢化钠的质量比为1-1.1:0.1-2；优选为1:0.5。
21、上述步骤（3）中所述的硼氢化钠冰浴条件下加入产物d中，并于室温下反应1-3h，优选为2小时；或，所述的硼氢化钠于0-5℃条件下加入产物d中，并于0-5℃下反应1-30h，优选为24小时。
22、上述步骤（4）中所述的产物e与甲苯的质量体积比为1-1.5:5-30，g/ml。
23、所述的脱水使用的试剂为二氯亚砜或甲烷磺酰氯；所述的产物e与二氯亚砜的质量比体积为1-1.1:0.5-5，g/ml；所述的产物e与甲烷磺酰氯的质量比体积为2-2.5:1-1.5，g/ml。
24、上述步骤（4）的反应温度为80-100℃，反应时间为2h。
25、作为一个优选地实施方案，所述的高纯度氢溴酸槟榔碱的制备方法，包括如下步骤：
26、s1、以甲醇为溶剂，丙烯酸甲酯a和甲胺水溶液b进行加成反应1-50h，得到产物c，反应产物无需纯化可直接投入下一步反应；
27、s2、以甲苯为溶剂，产物c加热除水并冷却至室温后，与甲醇钠在80-100℃条件下进行闭环反应4-5h，经后处理得到产物d；
28、s3、以甲醇为溶剂，硼氢化钠分批加入产物d中进行还原反应，经后处理得到产物e；
29、s4、以甲苯为溶剂，向产物e中缓慢加入脱水剂，氮气保护条件下，80-100℃反应2h，经后处理即得氢溴酸槟榔碱。
30、上述步骤s2中所述的后处理为：采用盐酸淬灭反应，分液，甲苯相再用少量盐酸洗涤分液，合并水相，碳酸氢钠调节ph至偏碱性，dcm（二氯甲烷）萃取两次合并浓缩，即得产物d。
31、上述步骤s3中所述的后处理为：氯化铵水溶液淬灭，浓缩去除甲醇，dcm萃取浓缩，即得产物e。
32、上述步骤s4中所述的后处理为：反应液浓缩后，经ea（丙烯酸乙酯）溶解，碳酸氢钠调节ph至中性，过滤，滤饼采用ea洗涤，ea相搅拌缓慢加入氢溴酸醋酸溶液至晶体析出，冰浴控温0-5℃析晶2h，过滤收集，干燥即得氢溴酸槟榔碱。
33、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
34、（1）该制备方法以丙烯酸甲酯为起始原料，依次经甲胺加成，甲醇钠闭环，硼氢化钠还原以及酸性条件下脱水，纯化成盐得到氢溴酸槟榔碱。
35、（2）该制备方法简单，最终产物收率大于55%，纯度大于99%。
1.一种高纯度氢溴酸槟榔碱的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述的丙烯酸甲酯和甲胺的摩尔比为2-2.5:1-1.5；所述的甲胺水溶液的质量分数为20-30%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的产物c与甲醇钠摩尔比为1-1.1:1.1-3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述的反应的温度为80-100℃，反应时间为4-5h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的产物d与硼氢化钠的质量比为1-1.1:0.1-2。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的脱水使用的试剂为二氯亚砜或甲烷磺酰氯。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的产物e与二氯亚砜的质量体积比为1-1.1:0.5-5，g/ml；所述的产物e与甲烷磺酰氯的质量体积比为2-2.5:1-1.5，g/ml。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）的反应温度为80-100℃，反应时间为2h。
9.根据权利要求1-8任一项所述的高纯度氢溴酸槟榔碱的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤s2中所述的后处理为：采用盐酸淬灭反应，分液，甲苯相再用少量盐酸洗涤分液，合并水相，碳酸氢钠调节ph至偏碱性，dcm萃取两次合并浓缩，即得产物d；
