[]本披露属于新型脂质化合物领域。这些新型脂质化合物是可电离阳离子脂质。这些脂质化合物可以例如与其他脂质组分(如中性脂质、结构脂质和聚合物缀合的脂质)组合使用，以形成脂质纳米颗粒。这些脂质纳米颗粒可以用于递送治疗剂，如核酸。
背景技术：
0、[背景技术]
1、近年来，多核苷酸治疗剂领域已经取得了显著的进展。多核苷酸包括各种基于核酸的化合物，如信使rna(mrna)、反义寡核苷酸、核酶、脱氧核酶、质粒或免疫刺激核酸。一些核酸(如mrna、质粒和ssdna)可以用于诱导特定细胞产物的表达，这些特定细胞产物可用于治疗例如与蛋白质或酶的缺乏相关的疾病；或者可以用于表达疫苗抗原以诱导特异性免疫应答。可翻译核苷酸递送的治疗应用极其广泛，因为可以合成构建体以产生任何选择的蛋白质序列，无论其是否是系统固有的。核酸的表达产物可以增加蛋白质的现有水平，替代蛋白质的缺失或非功能形式，或在细胞或生物体中引入新的蛋白质和相关功能，或暴露于外源蛋白以便诱导特异性免疫应答。
2、然而，存在与递送多核苷酸以在生物系统中实现期望的应答相关的许多挑战，并且将多核苷酸有效地递送至其细胞内作用位点仍然是主要问题。为了被高效地递送至其作用位点，多核苷酸必须(i)被保护免于酶促和非酶促降解，(ii)被恰当地分布在目的生物区室中，(iii)被靶细胞有效且高效地内化，然后(iv)被递送至相关翻译机器所在的细胞内区室。
3、脂质纳米颗粒(lnp)已经被证明高效地将各种类型的治疗活性剂递送到细胞中(thi等人,vaccines[疫苗],2021,9(4),359)。例如，含有核酸的lnp(如lnp-mrna)已经引起了极大的兴趣，并且最近已经证明了它们在疫苗领域的功效和安全性，并且已经证明在应对covid-19大流行中起到非常重要的作用(reichmuth等人,therapeutic delivery[治疗剂递送],2016,7(5),319-334；khurana等人,nano today[今日纳米],2021,38,101142)。
4、例如，由与其他脂质组分(如中性脂质、胆固醇和聚乙二醇化脂质)配制的阳离子脂质形成的脂质纳米颗粒已经用于保护多核苷酸免于降解并促进其细胞摄取。
5、虽然包含阳离子脂质组分的基于脂质纳米颗粒的媒介物在包封、稳定性和位点定位方面已经显示出有前景的结果，但仍然非常需要改进基于脂质纳米颗粒的递送系统。
6、仍然需要改进的阳离子可电离脂质，其显示出改进的药代动力学特性，并且能够以增强的效率将各种类型的多核苷酸递送至多种细胞类型和组织。
7、还仍然需要具有降低的毒性并且能够高效地将被包封的多核苷酸递送至靶细胞、组织和器官的新型阳离子可电离脂质。
8、需要新型阳离子可电离脂质，其能够在施用后在体内容易地消除并且具有降低的毒性。
9、需要可生物降解的阳离子可电离脂质。
10、用于递送多核苷酸的改进的阳离子脂质和脂质纳米颗粒还将提供最佳的多核苷酸/脂质比，保护多核苷酸免于在血清中降解和清除，适合于全身或局部递送，并且提供多核苷酸的细胞内递送。
11、此外，脂质-多核苷酸颗粒应当是良好耐受的并且提供足够的治疗指数，使得在有效剂量的多核苷酸下的患者治疗不与对患者的不可接受的毒性和/或风险相关。
12、此外，当在药学上可接受的缓冲液中在4℃-8℃下长时间储存时，脂质-核酸颗粒作为液体配制品应当是稳定的。
13、本披露旨在满足全部或部分这些需求。
技术实现思路
0、[
技术实现要素：
]
1、根据本披露的一个目标，本披露涉及一种式(i)的脂质化合物：
2、a-(ch2)n-cx-b-z-r1(i)
3、其中：
4、-r1是c10至c57或c10至c55亲脂性或疏水性尾基；
5、-z可以是在支链或无支链直链的饱和或不饱和的烃链中具有2至24个、例如2至18个、例如4至12个碳原子的间隔臂，所述链被一个或几个氧原子和/或选自以下的部分中断：—s—s—；—(o═c)—；—(c═o)—o—；—o—(o═c)—；—s—；—nh—；—nh—(o═c)—；—(o═c)—nh—和—nh—(c═o)—o—，并且例如被以下中断：—(c═o)—o—；—o—(o═c)—和—nh—(c═o)—o—，并且任选地氧原子或选自以下的部分：—nh—(o═c)—*；—o—(o═c)——*；—(c═o)—o—*；和—(o═c)—，在其末端连接至该疏水性尾基，其中*指示将所述部分连接至该疏水性尾基的单键；
6、-b是氧原子或-nh-基团；
7、-x可以是氧原子或硫原子；
8、-n可以是0、1、2、3、4、5或6；并且
9、-a是选自由以下组成的组的基团：
10、-r2r3n-基团，其中r2和r3彼此独立地是直链或支链(c1-c6)烷基基团；
11、-nr2r3-alk-y-基团，其中y是氧或氮原子，alk可以是c2至c6的亚烷基部分，并且r2和r3彼此独立地是直链或支链(c1-c6)烷基基团；
12、-包含3至7个碳原子和1或2个氮原子的4至8元饱和杂环基团，所述4至8元饱和杂环基团通过碳原子或氮原子与该分子的其余部分连接，并且任选地被1至4个彼此独立地选自直链或支链(c1-c6)烷基基团的取代基取代；
13、或其一种药学上可接受的盐；并且其中所述化合物呈所有可能的外消旋的、对映异构体的和非对映异构体的异构体形式。
14、根据本披露的另一个目标，本披露涉及一种式(i)的脂质化合物：
15、a-(ch2)n-cx-b-z-r1(i)
16、其中：
17、-r1是c10至c57或c10至c55亲脂性或疏水性尾基，其中r1是任选地经取代的、支链或无支链直链的、饱和或不饱和的c10至c57或c10至c55烃基，并且烃骨架任选地被一个或几个氧或氮原子和/或一个或几个部分-(c＝o)-、-o-(c＝o)-或-(c＝o)-o-中断，并且如果存在于该骨架中的话，则一个氮原子可以直接或间接与所述z基团连接；
18、-z可以是在无支链直链的饱和或不饱和的烃链中具有2至24个、例如2至18个、例如4至12个碳原子的间隔臂，所述链被一个或几个氧原子和/或选自以下的部分中断：—s—s—；—(o═c)—；—(c═o)—o—；—o—(o═c)—；—s—；—nh—；—nh—(o═c)—；—(o═c)—nh—和—nh—(c═o)—o—，并且例如被以下中断：—(c═o)—o—；—o—(o═c)—和—nh—(c═o)—o—，并且任选地氧原子或选自以下的部分：—nh—(o═c)—*；—o—(o═c)——*；—(c═o)—o—*；和—(o═c)—，在其末端连接至该疏水性尾基，其中*指示将所述部分连接至该疏水性尾基的单键；
19、-b是氧原子或-nh-基团；
20、-x可以是氧原子或硫原子；
21、-n可以是0、1、2、3、4、5或6；并且
22、-a是选自由以下组成的组的基团：
23、-r2r3n-基团，其中r2和r3彼此独立地是直链或支链(c1-c6)烷基基团；
24、-nr2r3-alk-y-基团，其中y是氧或氮原子，alk可以是c2至c6的亚烷基部分，并且r2和r3彼此独立地是直链或支链(c1-c6)烷基基团；
25、-包含3至7个碳原子和1或2个氮原子的4至8元饱和杂环基团，所述4至8元饱和杂环基团通过碳原子或氮原子与该分子的其余部分连接，并且任选地被1至4个彼此独立地选自直链或支链(c1-c6)烷基基团的取代基取代；
26、或其一种药学上可接受的盐；并且其中所述化合物呈所有可能的外消旋的、对映异构体的和非对映异构体的异构体形式。
27、令人惊讶地，并且如实例部分所详述的，诸位发明人已经观察到，如本文所披露的新型脂质化合物使得能够配制改进的组合物，如脂质纳米颗粒，以用于体外和体内递送mrna和/或其他寡核苷酸或寡核苷酸。
28、已表明用本披露的脂质化合物获得的lnp具有减小且均匀的粒度，并且能够诱导强的蛋白质表达。
29、这些改进的脂质纳米颗粒可用于表达由mrna编码的蛋白质。如本文所披露的脂质纳米颗粒可以用于通过递送用于调控内源性蛋白的表达的mirna或mirna抑制剂或用于表达转基因的mrna或质粒来调控(上调或下调)蛋白质表达。此外，如本文所披露的脂质纳米颗粒可以用于通过递送编码合适的抗原(如流感病毒抗原)或抗体的mrna来诱导由蛋白质表达引起的药理效应或针对感染的保护。
30、此外，如本文所披露的脂质纳米颗粒可以用于诱导由蛋白质(如促红细胞生成素(epo))的表达引起的药理效应，该蛋白质可用于治疗代谢性疾病或由蛋白质缺乏引起的疾病。
31、本文所披露的化合物可以呈阳离子形式。
32、在本文所披露的化合物中，r1是任选地经取代的、支链或无支链直链的、饱和或不饱和的c10至c55烃基，并且烃骨架任选地被一个或几个氧或氮原子和/或一个或几个部分-co-、-o-co-或-co-o-中断，并且如果存在于该骨架中的话，则一个氮原子可以直接或间接与如本文所定义的所述z基团连接。
33、在本文所披露的化合物中，r1可以是选自由以下组成的组的基团：
34、
35、
36、
37、
38、
39、
40、
41、在本文所披露的化合物中，z是在支链或无支链直链的饱和或不饱和的烃链中具有2至24个、例如2至18个、例如4至12个碳原子的间隔臂，所述链被一个或几个氧原子中断，例如z表示下式的基团：
42、-((ch2)2-o)m-(ch2)r(t)q-*(z)；
43、其中
44、-*指示将所述基团连接至该疏水性尾基的单键；
45、-m是1至12、例如2至4、例如4的整数；
46、-r是零或1至4的整数；
47、-q是零或1；并且
48、-t选自由以下组成的组：—(o═c)—；—(c═o)—o—**；—o—(o═c)—**；和—nh—(c═o)—o—**，其中**指示将所述基团连接至该疏水性尾基的单键。
49、在本文所披露的化合物中，b可以是氧原子。
50、在本文所披露的化合物中，b可以是-nh-基团。
51、在本文所披露的化合物中，x可以是氧原子。
52、在本文所披露的化合物中，n可以是0、1、2、3或4。
53、在本文所披露的化合物中，a选自由以下组成的组：-n(ch3)2、-n(ch2-ch2-ch3)2、o-(ch2)2n(ch3)2、n-(ch2)2n(ch3)2和nr2r3-alk-y-基团，其中y可以是氧或氮原子，alk是c2至c6亚烷基，并且r2和r3彼此独立地是直链或支链(c1-c6)烷基基团。
54、在本文所披露的化合物中，a是包含3至7个碳原子和1或2个氮原子的4至8元饱和杂环基团，所述4至8元饱和杂环基团通过碳原子或氮原子与该分子的其余部分连接，并且任选地被1至4个彼此独立地选自直链或支链(c1-c6)烷基基团的取代基取代。
55、本文所披露的化合物的表观pka可以低于7或范围为4.5至7。
56、本文所披露的化合物可以具有式(ii)：
57、
58、其中
59、z、n和r1可以是如本文所定义的；
60、r4可以是(c1-c5)烷基基团，例如(c1-c4)烷基基团，如甲基基团；
61、r12可以是(c1-c5)烷基基团，例如(c1-c4)烷基基团，如甲基基团；
62、p可以等于零或1，并且例如p可以等于零；
63、r5、r6、r7、r8和r9可以彼此独立地是选自以下的部分：-ch2-；-chr12-和-nh-，并且参与和该分子的其余部分的连接的r5、r6、r7、r8和r9中的一个是选自以下的部分：-ch-；-cr12-和-n-，并且条件是r5、r6、r7、r8和r9中只有一个是-nh-或-n-；并且
64、b是氧原子或-nh-基团，例如氧原子；
65、或其一种药学上可接受的盐；并且其中所述化合物呈所有可能的外消旋的、对映异构体的和非对映异构体的异构体形式。
66、本文所披露的化合物可以具有式(iia)：
67、
68、其中
69、r1可以是如本文所定义的；
70、n可以是0、1、2、3、4、5或6，例如0至4，如0、1或2；
71、r可以是0、1、2、3或4，例如0、1或2；
72、r4至r9、r12和p可以是如本文所定义的，并且例如p等于零；
73、m可以是1至12、例如2至6、例如4的整数；
74、或其一种药学上可接受的盐；并且其中所述化合物呈所有可能的外消旋的、对映异构体的和非对映异构体的异构体形式。
75、本文所披露的化合物可以具有式(iii)：
76、
77、其中
78、r1可以是如本文所定义的；
79、n可以是0、1、2、3、4、5或6，例如0至4，如0、1或2；
80、m可以是1至12、例如2至6、例如4的整数；
81、r可以是0、1、2、3或4，例如0、1或2；并且
82、r4至r8、r12和p可以是如本文所定义的，并且例如p等于零；
83、或其一种药学上可接受的盐；并且其中所述化合物呈所有可能的外消旋的、对映异构体的和非对映异构体的异构体形式。
84、本文所披露的化合物可以具有式(iv)：
85、
86、其中
87、r1可以是如本文所定义的；
88、q可以是选自由以下组成的组的部分：-o(c＝o)-*；-(c＝o)-o*；-o(c＝o)o*；-n(c＝o)o-*和-o(c＝o)n-*，其中*指示与部分(ch2ch2o)m的连接
89、n可以是0、1、2、3、4、5或6，例如1至5，例如2、3或4；
90、r可以是0、1、2、3或4，例如0、1或2；
91、r10和r11彼此独立地是(c1-c5)烷基基团，例如(c1-c4)烷基基团，如甲基基团或丙基基团；并且
92、m可以是1至12、例如2至6、例如4的整数；
93、或其一种药学上可接受的盐；并且其中所述化合物呈所有可能的外消旋的、对映异构体的和非对映异构体的异构体形式。
94、在一些实施例中，q可以是选自由以下组成的组的部分：-(c＝o)-o*；-o(c＝o)o*；-n(c＝o)o-*和-o(c＝o)n-*，其中*指示与部分(ch2ch2o)m的连接。
95、本文所披露的化合物可以具有式(v)：
96、
97、其中
98、r1、r10、r11、n、m和r可以是如本文所定义的；
99、或其一种药学上可接受的盐；并且其中所述化合物呈所有可能的外消旋的、对映异构体的和非对映异构体的异构体形式。
100、本文所披露的化合物可以选自由以下组成的组：
101、
102、
103、
104、
105、
106、
107、
108、
109、或其一种药学上可接受的盐；并且其中所述化合物呈所有可能的外消旋的、对映异构体的和非对映异构体的异构体形式，并且特别是由以下组成的组：化合物(vi)、(vii)、(viii)、(xi)、(xii)、(xiv)、(xv)、(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xix)、(xx)、(xxi)、(xxx)、(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)、(xxxvi)、(xxxvii)或(xxxviiii)，或者由以下组成的组：化合物(vi)、(vii)、(xii)、(xiv)、(xvi)、(xviii)、(xix)、(xxi)、(xxx)、(xxxi)、(xxxii)、(xxxiii)、(xxxiv)、(xxxv)、(xxxvi)、(xxxvii)或(xxxviiii)，或者由以下组成的组：化合物vii、xii、xiv、xv、xvi、xix、xx和xxi。
110、在本披露的一个目标中，本披露涉及一种包含脂质组分的组合物或脂质纳米颗粒(lnp)，该脂质组分至少包含本文所披露的脂质化合物。
111、该脂质组分可以进一步至少包含选自以下的脂质：中性脂质、结构脂质和任选地peg-脂质。
112、该中性脂质可以选自由以下组成的组：磷脂酰胆碱，如dspc、dppc、dmpc、popc、dopc；磷脂酰乙醇胺，如dope、dppe、dmpe、dspe、dlpe、depe；dpps；dopg；鞘磷脂；和神经酰胺；及其混合物。
113、该结构脂质可以选自由以下组成的组：甾醇或其酯、番茄苷、α-生育酚和皮质类固醇、及其混合物。
114、该甾醇或其酯可以选自由以下组成的组：胆固醇及其衍生物、麦角甾醇、链甾醇、豆甾醇、羊毛甾醇、7-脱氢胆固醇、二氢羊毛甾醇、酵母甾醇、胆甾烯醇、薯蓣皂苷元、谷甾醇、谷甾烷醇、菜油甾醇、粪生甾醇、菜籽甾醇、番茄碱、熊果酸、24-亚甲基胆固醇、十七烷酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯和硬脂酸胆固醇酯、及其混合物。
115、该peg-脂质可以选自由以下组成的组：peg-dag、dmg-peg、peg-pe、peg-s-dag、peg-s-dmg、dspc-peg、dspe-peg、peg-cer、mpeg-n,n-双十四烷基乙酰胺、peg-二烷氧基丙基氨基甲酸酯及其混合物。
116、lnp的组合物可以包含约30％至约70％摩尔量的本文所披露的脂质化合物、约0％至约50％摩尔量的中性脂质、约20％至约50％摩尔量的结构脂质和约1％至约15％摩尔量的peg-脂质，以相对于该脂质组分的总摩尔量的％计。
117、本文所披露的lnp的组合物可以进一步包含至少一种生物活性剂。
118、该生物活性剂可以是核酸。
119、该核酸可以至少编码抗原。
120、在本披露的一个目标中，本披露涉及一种药物组合物，该药物组合物至少包含本文所披露的组合物或lnp和药学上可接受的赋形剂。
121、在本披露的一个目标中，本披露涉及一种免疫原性组合物，该免疫原性组合物至少包含本文所披露的组合物或lnp，例如包含至少编码抗原的核酸。
122、在本披露的一个目标中，本披露涉及本文所披露的组合物或lnp，该组合物或lnp用作药剂。
123、在本披露的一个目标中，本披露涉及本文所披露的组合物或lnp，该组合物或lnp用于在用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的疾病的方法中使用：感染性疾病、过敏、自身免疫性疾病、血液障碍、代谢性疾病、神经系统疾病和癌症疾病。
1.一种式(i)的脂质化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物呈阳离子形式。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中r1表示选自由以下组成的组的基团：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中z表示下式的基团：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中b是氧原子。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中b是-nh-基团。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中x是氧原子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中n是0、1、2、3或4。
9.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中a选自由以下组成的组：-n(ch3)2、-n(ch2-ch2-ch3)2、o-(ch2)2n(ch3)2、n-(ch2)2n(ch3)2和nr2r3-alk-y-基团，其中y是氧或氮原子，alk是c2至c6的亚烷基部分，并且r2和r3彼此独立地表示直链或支链(c1-c6)烷基基团。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中a表示包含3至7个碳原子和1或2个氮原子的4至8元饱和杂环基团，所述4至8元饱和杂环基团通过碳原子或氮原子与该分子的其余部分连接，并且任选地被1至4个彼此独立地选自直链或支链(c1-c6)烷基基团的取代基取代。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，该化合物的表观pka低于7或范围为4.5至7。
12.根据权利要求1至8和10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(ii)：
13.根据权利要求1至8、10和12中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iia)：
14.根据权利要求1至8和10中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iii)：
15.根据权利要求1至9和11中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(iv)：
16.根据权利要求1至9、11和15中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(v)：
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
18.一种包含脂质组分的组合物或脂质纳米颗粒(lnp)，该脂质组分至少包含根据权利要求1至17中任一项所述的脂质化合物。
19.根据权利要求18所述的组合物或lnp，其中该脂质组分进一步至少包含选自以下的脂质：中性脂质、结构脂质和任选地peg-脂质。
20.根据权利要求19所述的组合物或lnp，其中该中性脂质选自由以下组成的组：磷脂酰胆碱，如dspc、dppc、dmpc、popc、dopc；磷脂酰乙醇胺，如dope、dppe、dmpe、dspe、dlpe；depe；dpps；dopg；鞘磷脂；和神经酰胺；及其混合物。
21.根据权利要求19或20所述的组合物或lnp，其中该结构脂质选自由以下组成的组：甾醇或其酯、番茄苷、α-生育酚和皮质类固醇、及其混合物。
22.根据权利要求21所述的组合物或lnp，其中该甾醇或其酯选自由以下组成的组：胆固醇及其衍生物、麦角甾醇、链甾醇、豆甾醇、羊毛甾醇、7-脱氢胆固醇、二氢羊毛甾醇、酵母甾醇、胆甾烯醇、薯蓣皂苷元、谷甾醇、谷甾烷醇、菜油甾醇、粪生甾醇、菜籽甾醇、番茄碱、熊果酸、24-亚甲基胆固醇、十七烷酸胆固醇酯、油酸胆固醇酯和硬脂酸胆固醇酯、及其混合物。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的组合物或lnp，其中该peg-脂质选自由以下组成的组：peg-dag、dmg-peg、peg-pe、peg-s-dag、peg-s-dmg、dspc-peg、dspe-peg、peg-cer、mpeg-n,n-双十四烷基乙酰胺、peg-二烷氧基丙基氨基甲酸酯及其混合物。
24.根据权利要求19至23中任一项所述的组合物或lnp，该组合物或lnp至少包含约30％至约70％摩尔量的脂质化合物、约0％至约50％摩尔量的中性脂质、约20％至约50％摩尔量的结构脂质和约1％至约15％摩尔量的peg-脂质，以相对于该脂质组分的总摩尔量的％计。
25.根据权利要求19至24中任一项所述的组合物或lnp，该组合物或lnp进一步包含至少一种生物活性剂。
26.根据权利要求25所述的组合物或lnp，其中该生物活性剂是核酸。
27.根据权利要求26所述的组合物或lnp，其中该核酸至少编码抗原。
28.一种药物组合物，该药物组合物至少包含根据权利要求26或27所述的组合物或lnp和药学上可接受的赋形剂。
29.一种免疫原性组合物，该免疫原性组合物至少包含根据权利要求28所述的组合物或lnp。
30.根据权利要求26至28中任一项所述的组合物或lnp，该组合物或lnp用作药剂。
31.根据权利要求26或29所述的组合物或lnp，该组合物或lnp用于在用于预防和/或治疗选自由以下组成的组的疾病的方法中使用：感染性疾病、过敏、自身免疫性疾病、血液障碍、代谢性疾病、神经系统疾病和癌症疾病。
