本发明涉及用于将大环内酯类免疫抑制剂经粘膜施用至体循环的经粘膜治疗系统及其制造方法、治疗方法和用途。
背景技术：
1、大环内酯类是包含大的内酯环的天然的或部分合成的大环化合物。一些大环内酯类呈现抗生素或抗真菌性质，而其他则充当免疫调节剂，即它们能够调节，例如激活或抑制免疫系统。免疫抑制性药物一般主要用作器官移植和自身免疫性疾病的药物以增加免疫耐受性，并且阻止免疫系统攻击自身或移植的外来器官。
2、例如，他克莫司(tacrolimus)、依维莫司(everolimus)、雷帕霉素(sirolimus)和吡美莫司(pimecrolimus)是非抗生素大环内酯类免疫抑制剂。前三种用于器官移植药物中以防止器官排斥，而吡美莫司和他克莫司用于治疗炎症性皮肤病。大环内酯类具有高分子量和在水性介质中的低溶解度。
3、
4、他克莫司
5、例如，他克莫司由astellas pharma以品牌名prograf®以包含0.5、1或5 mg他克莫司的口服胶囊形式出售，并且用于预防接受同种异体肝、肾或心脏移植的患者的器官排斥。
6、口服剂型诸如胶囊服用简单、方便，并且可以自行施用。然而，这些类型的剂型具有的缺点是药物经由胃肠道(gi)吸收，并且由于在到达体循环之前被代谢(所谓的首过效应)，生物利用度通常会大大降低。据报道，prograf®中他克莫司的生物利用度确实较低，并且口服时由于食物的影响，药物释放似乎会发生一定程度的变化。
7、口腔粘膜是一个尚未像传统口服剂型那样得到广泛应用的施用部位，但它具有使用简单、方便和绕过胃肠道的优势，因为药物经由粘膜组织直接吸收进入体循环。
8、经粘膜治疗系统或经粘膜递送系统(有时也称为颊贴剂、口腔粘膜薄膜等)由一个或多个薄层组成，这些薄层应用于并且粘附于口腔粘膜，以在一段时间内递送药物。应用于口腔的薄膜形式的剂型有时也称为“口腔薄膜”或otf，然而，许多otf并不旨在粘附于粘膜。在经粘膜治疗系统中，可溶解或可侵蚀层中通常含有活性成分，该层通常具有粘膜粘附性质。由于薄膜粘附于粘膜，活性成分的递送可以通过从经粘膜治疗系统向粘膜直接释放活性成分，以及在没有背衬层的情况下，通过经由唾液中溶解间接递送活性成分的组合来实现，通常随后吞咽唾液并且从胃肠道吸收活性成分。理想情况下，otf不会引起口腔中有干扰物体的任何负面感觉，因为粘附于粘膜的薄膜不会在口腔中自由移动，并且因为薄膜通常足够薄，一旦应用就不会被患者察觉到。
9、然而，经粘膜治疗系统是一种相对较新的药物递送形式，这意味着对配方技术的了解有限。由于需要考虑许多方面以及解决许多问题，因此配制用于通过otf经粘膜递送的适当的剂型是有挑战的。
10、其中一个方面是口腔的水性环境，由于该水性环境，经粘膜治疗系统中使用的大多数成膜聚合物都是水溶性的，并且通常很难找到适用于递送治疗有效量的药物且仍提供足够的粘膜粘附力的疏水性药物和/或具有相对高分子量的那些药物(诸如大环内酯类免疫抑制剂)的配方。在水性介质中的低溶解度不仅意味着药物层中药物的饱和浓度可能低于所需的药物量，使得药物有沉淀的风险，而且意味着由于在口腔水性环境中的溶解度有限，药物释放缓慢。低溶解度既影响药物从基质的释放，也影响基质层的侵蚀，这需要适应药物疏水性。否则，基质会侵蚀得太快并且在药物经由粘膜被吸收之前，将药物释放到唾液中。经由唾液的间接递送是不可取的，特别是对于缓慢释放药物，因为存在意外吞咽和胃肠道系统损失的风险。
11、最近提出了一种含有他克莫司纳米颗粒的粘膜粘附颊膜。然而，使用纳米颗粒来增加他克莫司的溶解度是复杂且昂贵的，因为纳米颗粒必须在单独的步骤中制造，并且必须实施过程控制以表征纳米颗粒。另一种已知的他克莫司颊膜是基于壳聚糖和羟丙基甲基纤维素hpmc的，但其仅包含少量的他克莫司(15 mg薄膜中约2重量%他克莫司，即每个薄膜包含约0.3 mg他克莫司)。
12、综上所述，我们十分需要一种克服已知系统缺点的大环内酯类免疫抑制剂(诸如他克莫司)的经粘膜治疗系统。如上所概述，经粘膜治疗系统能够解决口服施用途径的低生物利用度的缺点，但很难找到用于低溶解度药物的适当的配方。
13、因此，需要大环内酯类免疫抑制剂(诸如他克莫司)的经粘膜治疗系统，其具有改进但简单的配方，从而确保药物足够且适当的递送。
技术实现思路
1、本发明的一个目的是提供一种用于大环内酯类免疫抑制剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，其克服了现有系统的上述缺点。
2、因此，本发明的一个目的是提供一种用于大环内酯类免疫抑制剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，所述经粘膜治疗系统掺入足够的，例如治疗有效量的药物。
3、因此，本发明的一个目的是提供一种用于大环内酯类免疫抑制剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，所述经粘膜治疗系统掺入足够的，例如治疗有效量的药物。
4、本发明的另一个目的是提供一种用于大环内酯类免疫抑制剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，所述经粘膜治疗系统还能够将治疗有效量的药物递送到体循环。
5、本发明的另一目的是提供一种用于大环内酯类免疫抑制剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，所述经粘膜治疗系统 提供足够的粘膜粘附力和通过粘膜的单向药物递送。
6、本发明的又另一目的是提供一种用于大环内酯类免疫抑制剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，所述经粘膜治疗系统的制造也简单并且有成本效益。
7、本发明实现了这些目的和其他目的，根据一个方面，本发明涉及一种用于活性剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，其包括：
8、粘膜粘附层结构，其包括
9、a) 背衬层，其包含第一成膜聚合物、
10、b) 粘附层，其包含
11、层压粘附剂；和
12、第一塑化剂，以及
13、c) 含活性剂层，其包含
14、大环内酯类免疫抑制剂；和
15、第二成膜聚合物，
16、其中
17、所述第一成膜聚合物是乙基纤维素，
18、所述大环内酯类免疫抑制剂选自由他克莫司、雷帕霉素、依维莫司和吡美莫司组成的组，
19、并且
20、所述第二成膜聚合物选自由乙基纤维素、羟丙基纤维素及其任何混合物组成的组。
21、根据另一方面，本发明涉及用于经粘膜治疗系统的含活性剂层，所述含活性剂层包含
22、i) 无定形形式的他克莫司；以及
23、ii) 选自由乙基纤维素、羟丙基纤维素及其任何混合物组成的组的成膜聚合物。
24、根据另一个方面，本发明涉及一种用于经粘膜治疗系统的粘膜粘附层结构，所述粘膜粘附层结构包含
25、a) 含活性剂层，其包含
26、i) 无定形形式的他克莫司；以及
27、ii) 选自由乙基纤维素、羟丙基纤维素及其任何混合物组成的组的成膜聚合物，
28、b) 粘附层，其包含
29、层压粘附剂；和
30、塑化剂。
31、根据又另一方面，本发明涉及一种制造经粘膜治疗系统的方法，所述方法包括以下步骤：
32、(a) 将至少
33、第一成膜聚合物和
34、溶剂合并
35、以获得背衬层涂覆组合物，
36、将所述背衬层涂覆组合物涂覆到释放衬垫上并且
37、将涂覆的背衬层涂覆组合物干燥以形成背衬层，
38、(b) 将至少
39、活性剂、
40、第二成膜聚合物，和
41、溶剂合并
42、以获得活性剂层涂覆组合物，
43、将所述活性剂层涂覆组合物涂覆到释放衬垫上并且
44、将所述涂覆的活性剂层涂覆组合物干燥以形成单层含活性剂层，任选地，通过在干燥之前将所述活性剂层涂覆组合物涂覆到所述涂覆的活性剂层涂覆组合物上，或者涂覆到所述干燥的含活性剂层上来重复所述涂覆步骤，以获得双层含活性剂层，
45、(c) 将至少
46、层压粘附剂，和
47、第一塑化剂，和
48、溶剂合并
49、以获得粘附层涂覆组合物，
50、将所述粘附层涂覆组合物涂覆到步骤(a)中获得的所述背衬层上，并且
51、将所述涂覆的粘附层涂覆组合物干燥以在所述释放衬垫上形成由粘附层和背衬层组成的双层层压板，以及
52、(d) 将步骤(c)中获得的所述双层层压板与步骤(b)中获得的所述单层或双层含活性剂层层压在一起，
53、其中
54、所述第一成膜聚合物是乙基纤维素，
55、所述大环内酯类免疫抑制剂选自由他克莫司、雷帕霉素、依维莫司和吡美莫司组成的组，
56、并且
57、所述第二成膜聚合物选自由乙基纤维素、羟丙基纤维素及其任何混合物组成的组。
58、根据本发明的甚至另一个方面，根据本发明的经粘膜治疗系统用于一种治疗、优选地用于治疗和/或预防人患者器官移植后的器官排斥，并且更优选地用于预防人患者同种异体肝、肾或心脏移植后的器官排斥的方法中。
59、根据另一方面，本发明涉及一种用于活性剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，其包括：
60、由以下组成的粘膜粘附层结构：
61、a) 背衬层，其包含
62、55至95重量%并且优选地约60重量%的乙基纤维素，其具有根据astm d914在25℃下以按重量计80:20的甲苯:乙醇中的5%溶液测量30至60 mpa·s、更优选地40至52 mpa·s的粘度，和根据astm d914测量48.0至49.5%的乙氧基取代度，
63、5至20重量%并且优选地约10重量%的三乙酸甘油酯，和
64、10至35重量%并且优选地约30重量%的混合物，所述混合物由
65、约19重量%聚乙烯吡咯烷酮、
66、约80重量%聚乙酸乙烯酯、
67、约0.8重量%十二烷基硫酸钠和
68、约0.2重量%二氧化硅组成，
69、b) 粘附层，所述粘附层在其一侧与所述含活性剂层相邻并且在其另一侧与所述背衬层相邻，其包含
70、70至90重量%并且优选地约80重量%的混合物，所述混合物由
71、约19重量%聚乙烯吡咯烷酮、
72、约80重量%聚乙酸乙烯酯、
73、约0.8重量%十二烷基硫酸钠和
74、约0.2重量%二氧化硅组成，
75、10至30重量%、优选地约15%的甘油，和
76、0至10重量%、优选地约5重量%的乙基纤维素，其具有根据astm d914在25℃下以按重量计80:20的甲苯:乙醇中的5%溶液测量30至60 mpa·s、更优选地40至52 mpa·s的粘度，和根据astm d914测量48.0至49.5%的乙氧基取代度，
77、c) 含活性剂层，其包含
78、至少0.8 mg/cm2的无定形形式的他克莫司；
79、乙基纤维素，其具有根据astm d914在25℃下以按重量计80:20的甲苯:乙醇中的5%溶液测量30至60 mpa·s、更优选地40至52 mpa·s的粘度，和根据astm d914测量48.0至49.5%的乙氧基取代度，所述乙基纤维素的量为所述含活性剂层的25至35重量%，
80、羟丙基纤维素，其具有约370,000的分子量(通过gpc尺寸排阻色谱法测量)，和以2%水溶液测量150-400 mpa·s的brookfield粘度，所述羟丙基纤维素的量为所述含活性剂层的7至15重量%，以及
81、羟丙基纤维素，其具有约80,000的分子量(通过gpc尺寸排阻色谱法测量)，和以10%水溶液测量300-600 mpa·s的brookfield粘度，所述羟丙基纤维素的量为所述含活性剂层的30至45重量%，
82、作为其他成膜聚合物的甲基乙烯基醚和马来酸酐共聚物的混合钙/钠盐，其量为所述含活性剂层的2至5重量%，
83、任选地乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其量为所述含活性剂层的1至4重量%，以及
84、甘油，其量为所述含活性剂层的3至6重量%。
85、在本发明的含义内，术语“经粘膜治疗系统”或“经粘膜递送系统”是指将活性剂(例如他克莫司)经由经粘膜递送通过应用于口腔粘膜而施用至体循环的系统，并且是指应用于患者粘膜并且在粘膜粘附层结构中包含治疗有效量的活性剂的整个单个给药单元。粘膜粘附层结构可以位于释放衬垫(可脱离保护层)上，因此，经粘膜治疗系统还可包含释放衬垫。与某些不一定具有粘膜粘附性并且旨在在唾液中快速崩解的口腔薄膜(有时称为“flash wafer”)相比，肠内递送在经粘膜治疗系统中是无意的且非期望的。
86、在本发明的含义内，术语“粘膜粘附层结构”是指含活性剂的多层层压结构，其在施用期间提供释放活性剂的区域。
87、如本文所用，表述“活性剂”意指生物或药理活性化合物，其也可以称为活性成分、药物物质、药物、活性成分、活性药物成分(api)等。在本发明的含义内，术语“治疗有效量”是指通过经粘膜治疗系统施用于患者时足以提供所需治疗效果的经粘膜治疗系统中活性剂的量，例如，由与一次施用相同活性剂的已批准药物产品后获得的血液水平相比，相似范围的血液水平(例如，以auc测量的约10%至约1000%的范围)来确定。
88、经粘膜治疗系统有两种主要类型，即使用背衬层的那些经粘膜治疗系统和不使用背衬层的那些经粘膜治疗系统。通过不使用背衬层的开放系统型经粘膜治疗系统递送活性成分将始终是从经粘膜治疗系统穿过在粘附部位处的粘膜的直接递送，和经由将活性成分从经粘膜治疗系统溶解到唾液中，然后从唾液穿过口腔粘膜(如果唾液被吞咽，还可以穿过胃或肠)的间接递送的组合。尽管存在经由粘膜的渗透性的影响，不同递送途径的比例主要取决于诸如活性成分的溶解度和经粘膜治疗系统的崩解时间等因素。经粘膜治疗系统的溶解度越高，崩解越快，越有利于溶解到唾液中，而不是直接递送至粘附部位的粘膜中。此种间接递送的优点在于可能在于提供实际增加的活性成分借以全身释放的粘膜表面积。然而，溶解至唾液中意味着活性成分浓度难以控制，因此最终递送的量难以控制，并且无意的吞咽唾液导致的肠内递送风险是严重的。因此，本发明涉及包括背衬层的经粘膜治疗系统。
89、使用背衬层的经粘膜治疗系统具有完全不同的方法。在此类系统中，通过使用背衬层，递送途径基本上被限制为直接经粘膜递送，这可以得到更好的控制，肠内递送的风险降低，并且甚至更有利的是，通过限制活性剂溶解至唾液中，据信可以基本降低可能由活性剂引起的任何刺激感或不良味道。使用背衬层的经粘膜治疗系统的挑战在于仍然提供足够的活性成分的经粘膜渗透和递送。因此，在本发明的意义上，“背衬层”是经粘膜治疗系统内的任何层，其能够防止(至少防止大量)经粘膜治疗系统内所含有的活性成分溶解至唾液中。此种背衬层可以是不可溶解的，或者在较长的一段时间内微可溶解。在后一种情况下，背衬层溶解所需的时间至少与(大量)活性成分递送穿过粘膜所需的时间一样长。
90、含活性剂层可以是最终的凝固层，例如在涂覆和干燥含溶剂的涂覆组合物之后获得的。含活性剂层还可通过层压两个或更多个相同组合物的此种凝固层(例如，干燥的层)来制造以提供所需的面积重量。含活性剂层可以是粘膜粘附性的(以粘膜粘附层的形式)或者经粘膜治疗系统可以包括附加的具有粘膜粘附性的粘膜接触层以提供足够的粘附力。有利地，含活性剂层是粘膜粘附层。
91、在本发明的含义内，术语“粘膜粘附性”是指特别粘附于粘膜并与之接触的材料，但其优选地是非粘性的并且可以被触摸(例如，用手指)和操作，例如，用于应用于口腔中，而不会在干燥状态下无意地粘附于手指的皮肤。当与粘膜接触时粘膜粘附层是“自粘附性的”，即提供对粘膜的粘附力，使得通常不需要其他的辅助来固定。粘附强度优选地足够强，使得口腔内的典型运动不足以移动粘附于粘膜的粘膜粘附层。“粘膜粘附层”结构包括用于粘膜接触的粘膜粘附层，其可以粘膜粘附性含活性剂层的形式或以附加层(即粘膜粘附性粘膜接触层)的形式提供。
92、在本发明的含义内，术语“粘膜接触层”是指包括在经粘膜治疗系统中的在施用期间与患者粘膜直接接触的层。如果经粘膜治疗系统包括粘膜接触层以及一个或多个其他层，则其他层不必接触粘膜并且不一定具有粘膜粘附性质性。释放面积由含活性剂层的面积提供。可使用不同时为含活性剂层的粘膜接触层来增强粘附性。附加的粘膜接触层和含活性剂层的尺寸通常是共延的(coextensive)，并且对应于释放面积。
93、在本发明的含义内，术语“面积重量”是指特定层的干重，例如含活性剂层的干重，单位为g/m2。由于制造的可变性，面积重量值的公差为标称值的±10%，优选地为±7.5%。
94、单位“%”可以指代以重量/体积(w/v)、体积/体积(v/v)或重量%给出的百分比，并且如果没有另外说明，“%”优选地指代重量%。
95、在本发明的含义内，术语“聚合物”是指通过使一种或多种单体聚合获得的包含所谓的重复单元的任何物质或材料，并且包括包含一种类型的单体的均聚物和包含两种或更多种类型的单体的共聚物。聚合物可具有任何架构诸如线形聚合物、星形聚合物、梳形聚合物、刷形聚合物，在共聚物的情况下可具有任何单体排列，例如交替共聚物、统计共聚物、嵌段共聚物或接枝聚合物。最小分子量根据聚合物类型而变化并且是技术人员已知的。聚合物可例如具有高于2,000、优选地高于5,000并且更优选地高于10,000道尔顿的分子量。对应地，分子量低于2,000、优选地低于5,000或更优选地低于10,000道尔顿的化合物通常被称为低聚物。
96、在本发明的含义内，术语“施用”是指将剂型，即经粘膜治疗系统应用于患者的口腔粘膜，然后使其在粘膜上维持指定的一段施用持续时间，或直到含活性剂层溶解、侵蚀或基本上崩解。
97、在本发明的含义内，术语“室温”是指在进行实验的实验室室内的未改变的温度，并且通常在15至35℃以内，优选地约18至25℃。
98、在本发明的含义内，术语“患者”是指已呈现出特定症状的临床表现、针对疾患进行预防性(preventatively/prophylactically)治疗或已被诊断患有待治疗的疾患的受试者。
99、在本发明的含义内，术语“涂覆组合物”是指在溶剂中包含粘膜粘附层结构的层中的一者的所有组分的组合物，其可在干燥后被涂覆以形成对应的层。
100、在本发明的含义内，术语“溶剂”是指任何液体物质，其优选地为挥发性有机液体，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、正庚烷、庚烷、甲苯及其混合物。
101、在本发明的含义内，除非另外说明，否则术语“约”是指所公开量的±10%的量。在一些实施方案中，术语“约”是指所公开量的±5%的量。在一些实施方案中，术语“约”是指所公开量的±2%的量。
102、在本发明的含义内，术语“大量”或“基本上”用于指代对应所相关的物体或组分的大部分，例如，“基本上包含”组分的组合物包含大量的此种组分，诸如至少95重量%、优选地至少98重量%或甚至至少99重量%。
1.一种用于活性剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，其包括：
2.根据权利要求1所述的经粘膜治疗系统，其中
3.根据权利要求1或2所述的经粘膜治疗系统，其中
4.根据权利要求1至3中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
5.根据权利要求1至4中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
6.根据权利要求1至5中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
7.根据权利要求1至6中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
8.根据权利要求1至7中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
9.根据权利要求1至8中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
10.根据权利要求1至9中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
11.根据权利要求1至10中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
12.根据权利要求1至11中任一项所述的经粘膜治疗系统，其中
13.一种制造经粘膜治疗系统的方法，其包括以下步骤：
14.根据权利要求1至12中任一项所述的经粘膜治疗系统，其用于治疗方法，优选地用于治疗和/或预防人患者器官移植后的器官排斥，并且更优选地用于预防人患者同种异体肝、肾或心脏移植后的器官排斥。
15.一种用于经粘膜治疗系统的含活性剂层，所述含活性剂层包含
16.根据权利要求15所述的含活性剂层，其中
17.一种用于经粘膜治疗系统的粘膜粘附层结构，其包括
18.一种用于活性剂的经粘膜施用的经粘膜治疗系统，其包括：
