本发明属于有机合成，涉及一种2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮的合成方法与应用。
背景技术：
1、onalespib(at13387)和luminespib(auy922)为一种热休克蛋白90(hsp90)的靶向抑制剂，onalespib(at13387)可抑制其伴侣功能并促进涉及肿瘤细胞增殖和存活的致癌信号蛋白的降解，其体外活性研究表现出优于克唑替尼的抗肿瘤活性，目前与克唑替尼的联合用药进入ii期临床研究(ncto1712217)主要用于阳性非小细胞肺癌(nsclc)的治疗。luminespib(auy922)是第三代hsp90抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性，目前已进入ii期临床研究。
2、
3、onalespib(at13387)和luminespib(auy922)共有的片段a为hsp90的靶向抑制剂合成的重要片段，其文献报道的合成方法以式i为原料，合成路线如下所示：
4、
5、式i在吡啶酮类药物的合成中被广泛应用，合成路线如下所示：
6、
7、2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮为式i中的一种，具有合成hsp90靶向抑制剂与吡啶酮类药物的潜力。现有技术在合成2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮时存在原料利用率低、目标产物少、纯化难度大的问题，并且还使用价格昂贵、易爆、剧毒的二乙基锌(et2zn)，以致工业生产成本较高，生产安全性较低。因此提供一种原料利用率高、纯化容易、低成本、高安全性的2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮合成方法具有重要意义。
技术实现思路
1、为解决上述技术问题，本发明提供一种2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮及其衍生物的合成方法与应用，该合成方法以4-戊烯酸为原料，在苯并三氮唑溶液中活化后得到1-(1h-苯并三氮唑-1-基)-4-戊烯-1-酮(化合物b)，将化合物b与2,2,6-三甲基-4h-1,3-二噁英-4-酮(化合物c)偶联后得到2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮(式i-1)。该方法反应速度快、成本低、安全性高、纯化简单、成品收率高。
2、基于上述目的，一方面，本发明提供2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮的合成方法，在活化剂溶液中加入化合物a，搅拌反应后得到化合物b，将化合物b与化合物c偶联得到2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮，即式i-1；
3、合成路线如下所示：
4、
5、具体包括以下步骤：
6、s1：将苯并三氮唑溶于反应溶剂二氯甲烷中，加入氯化亚砜，控制温度为20～30℃，搅拌至体系澄清后得到活化剂溶液，在活化剂溶液中加入4-戊烯酸，搅拌反应2h，lc监测4-戊烯酸反应完成后，抽滤，滤液浓缩得到浓缩液化合物b。
7、s2：将2,2,6-三甲基-4h-1,3-二噁英-4-酮加入到双三甲基硅基胺基锂中活化0.5h，之后将浓缩液化合物b加入其中进行偶联，控制温度为-78～-50℃，加毕即可反应完全。
8、s3：向反应体系中加入4mol/l盐酸水溶液或氯化铵水溶液淬灭，控制温度为-78～-50℃，分液，有机相浓缩后，浓缩液于60℃下kd纯化，4mol/l稀盐酸洗，乙酸乙酯/正己烷重结晶纯化，即得到2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮。
9、进一步地，本发明提供的合成方法中，化合物b为1-(1h-苯并三氮唑-1-基)-4-戊烯-1-酮，乙酸乙酯/正己烷体系中乙酸乙酯与正己烷的体积比为10:1。以摩尔质量计，苯并三氮唑的加入量与4-戊烯酸加入量的比值为2.0～5.0:1，氯化亚砜加入量与苯并三氮唑加入量的比值为0.2～0.6:1，2,2,6-三甲基-4h-1,3-二噁英-4-酮加入量与双三甲基硅基胺基锂加入量的比值为1:1，化合物b加入量与2,2,6-三甲基-4h-1,3-二噁英-4-酮加入量的比值为0.25:0.31。
10、另一方面，本发明请求保护上述合成方法在合成2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮中的应用。
11、还有，本发明请求保护上述合成方法在合成2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮衍生物中的应用。2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮衍生物的结构如式i所示；
12、
13、式i中的r选自以下的基团：
14、
15、进一步地，本发明通过上述方法合成2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮衍生物发现，该合成方法的收率为73～93％，当取代基r为芳香环时，反应收率较脂肪链的收率更高，推测是由于该偶联反应活性较高且脂肪烯烃链在强碱性条件下不稳定易自身偶联导致收率降低。
16、与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果或优点。
17、本发明将苯并三氮唑作为原料的活化剂，具有成本低、安全性高、成品收率高的优点。现有技术在合成2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮中常用高成本、易爆、剧毒的et2zn来避免双偶联产物的生成，产品得率低于45％；本发明以苯并三氮唑为原料的活化剂，成本更低、安全性更高，产物的纯度为89～99％，收率为69～76％。
18、本发明提供的合成方法具有反应速度快、纯化简单、易实现工业化放大生产的优点。本发明提供的合成方法在1h内即可制备出2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮。现有技术提供的方案常需要通过柱层析纯化，纯化方法复杂，不适于工业化放大生产。本发明提供的合成方法无其它副产物，纯化简单，易实现工业化放大生产。
19、本发明提供的合成方法还能合成2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮衍生物，收率为73～93％，并且当取代基r为芳香环时，反应收率较脂肪链的收率更高，推测是由于该偶联反应活性较高且脂肪烯烃链在强碱性条件下不稳定易自身偶联导致收率降低。
1.一种2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮的合成方法，其特征在于，在活化剂溶液中加入化合物a，搅拌反应后得到化合物b，将化合物b与化合物c偶联得到所述2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮，即式i-1；
2.根据权利要求1所述的2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮的合成方法，其特征在于，以摩尔质量计，所述苯并三氮唑的加入量与所述4-戊烯酸加入量的比值为2.0～5.0:1。
3.根据权利要求1所述的2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮的合成方法，其特征在于，将苯并三氮唑溶于二氯甲烷，随后加入氯化亚砜，控制温度为20～30℃，搅拌至体系澄清得到所述活化剂溶液；
4.根据权利要求1所述的2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮的合成方法，其特征在于，所述搅拌反应的时间为2h。
5.根据权利要求1所述的2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮的合成方法，其特征在于，所述化合物b与化合物c偶联之前将化合物c活化0.5h，所述活化使用的试剂为双三甲基硅基胺基锂；
6.根据权利要求1所述的2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮的合成方法，其特征在于，以摩尔质量计，所述化合物b加入量与所述化合物c加入量的比值为0.25:0.31；
7.根据权利要求1所述的2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮的合成方法，其特征在于，所述偶联后淬灭反应体系，浓缩，纯化后得到所述2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮；
8.权利要求1～7任一项所述的2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮的合成方法在合成2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮中的应用。
9.权利要求1～7任一项所述的2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮的合成方法在合成2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮衍生物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述2,2-二甲基-6-(2-氧代-5-己烯-1-基)-4h-1,3-二噁烷-4-酮衍生物的结构如式i所示；
