本发明涉及乙酰胆碱酯酶抑制剂和艾达鲁吡啶用于减少老年患者(例如患有帕金森氏病的老年患者)的跌倒的用途。本发明进一步涉及乙酰胆碱酯酶抑制剂和艾达鲁吡啶的的组合，用于减少帕金森氏病患者的跌倒。
背景技术：
1、跌倒是老年人死亡的一个主要原因，并且在大多数患有帕金森氏病(parkinson’sdisease，pd)的患者中，跌倒是对左旋多巴不敏感引起的住院治疗和长期护理的主要原因。在帕金森氏病中的跌倒已归因于前脑胆碱能神经元的退化，其与纹状体多巴胺损失进行相互作用，损害了平衡、步态和运动的认知控制。
2、除了表征运动症状(该运动症状主要反映纹状体多巴胺损失)的疾病之外，突出的自主行为和认知症状(包括跌倒倾向)指示：帕金森氏病(parkinson’s disease，pd)是基于更广泛的多系统神经退化的过程1。跌倒在帕金森氏病患者中2,3以及在健康的老年中4常常是致残事件5,6。基于运动的程序7-9和用乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗10,11两者都降低了老年患者和pd患者的跌倒率，尽管仍然存在进一步降低跌倒倾向的未满足的需要。
3、虽然患者的跌倒与许多风险因素相关12-14，运动注意监督的缺损是一个主要成因，特别是当在不熟悉的表面和障碍或次要任务挑战步态、平衡和运动控制时15-22。步态、平衡和运动错误通常引起补偿性注意控制。然而，由于疾病过程也影响大脑的注意力系统，这种注意资源的补偿性部署越来越不可用于救援运动和防止跌倒。与这一观点一致，基底前脑(basal forebrain，bf)胆碱能退化向端脑和丘脑区域(脑的主要注意力系统23,24)的投射和胆碱能脑干退化向丘脑和基底神经节的投射与低步态速度、步态冻结和pd患者跌倒相关25-29。
4、在其他cns疾病中，例如路易体痴呆症(lbd)、对位性核上性麻痹(parasupranuclear palsy，psp)和多系统萎缩(mutli systems atropy，msa)，由于胆碱能神经元退化，平衡、步态和运动受损30。
5、从以上可以清楚地看到，仍然存在用于减少帕金森病患者以及其他cns疾病患者(其中胆碱能神经元退化导致平衡、步态和运动的损伤)的跌倒的治疗的未满足的需求。
6、n-(2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺(inn名称艾达鲁吡啶)(如下所示)首次披露于wo 02/078693中，并且其是一种有效且具有选择性的5-ht6受体拮抗剂，该受体拮抗剂已经在临床研发之中用于治疗与精神分裂症相关的认知缺损并且作为阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，ad)的治疗。
7、
8、2012年，报道了使用艾达鲁吡啶来治疗阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，ad)的临床研究。数据证实当通过阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(adas-cog)测量时，与安慰剂加多奈哌齐相比，艾达鲁吡啶加10mg/日的多奈哌齐在278个患有阿尔茨海默病的患者中显著改善认知功能。与多奈哌齐治疗的患者相比，艾达鲁吡啶在次要终末点中显示出阳性结果，包括总体印象和日常生活活动的测量。随后的阶段iii的研究未能确认这些结果。
9、本专利申请中包含的结果已被部分披露于电子出版物(doi:10.111/ejn.13354，出版于2016年7月29日)31中。此外，用于评估治疗对跌倒、步态和运动停止的影响的密歇根复杂电机控制任务(michigan complex motor control task，mcmct)已经描述于库兹尼基(kucinski)等人的文章中32。
技术实现思路
1、本发明涉及5-ht6受体拮抗剂(例如艾达鲁吡啶(idl))和乙酰胆碱酯酶抑制剂(achei)(例如多奈哌齐(don)、利凡斯的明(riva)或加兰他敏(gal))用于通过减少帕金森氏病患者的跌倒来治疗帕金森氏病。本发明的发明人惊奇地发现，多奈哌齐和艾达鲁吡啶或利凡斯的明和艾达鲁吡啶的联合治疗减少纹状体多巴胺能、皮质胆碱能双系统损伤(dl)大鼠的跌倒。这些结果表明，使用achei和5ht6受体拮抗剂的联合治疗可以降低pd患者的跌倒倾向，特别是降低表现出由分心物诱发的或自发发生的、相对短暂的运动停止倾向的pd患者的跌倒倾向。
1.用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂与乙酰胆碱酯酶抑制剂，所述cns疾病中由于胆碱能神经元的退化或功能障碍，平衡、步态或运动受损。
2.根据权利要求1所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合，其中该cns疾病选自：帕金森氏病、路易体痴呆症、对位性核上性麻痹和多系统萎缩。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中该cns疾病为帕金森氏病。
4.根据权利要求3所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中该帕金森氏病的治疗选自：减少帕金森氏病患者的跌倒、改善帕金森氏病患者的低步态速度、减少帕金森氏病患者的运动停止、减少帕金森氏病患者的步态冻结以及改善帕金森氏病患者的步态控制。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中所述乙酰胆碱酯酶抑制剂选自：多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中所述5-ht6受体拮抗剂为艾达鲁吡啶。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中，当该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐时，多奈哌齐的剂量为1至30mg，例如5至23mg；当该achei是加兰他敏时，加兰他敏的剂量为4至24mg；当该achei是利凡斯的明时，利凡斯的明的剂量从1至20mg。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中当该5-ht6受体拮抗剂为艾达鲁吡啶时，艾达鲁吡啶的日剂量为10mg至120mg，例如10mg至100mg，例如30mg至90mg，例如30mg至60mg。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中该5-ht6受体拮抗剂为艾达鲁吡啶，并且该乙酰胆碱酯酶抑制剂为多奈哌齐。
10.根据权利要求4至9中任一项所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中所述治疗用于减少帕金森氏病患者的跌倒。
11.根据权利要求4至9中任一项所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中所述治疗用于改善帕金森氏病患者的低步态速度。
12.根据权利要求4至9中任一项所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中所述治疗用于减少帕金森氏病患者的运动停止。
13.根据权利要求4至9中任一项所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中所述治疗用于减少帕金森氏病患者的步态冻结。
14.根据权利要求13所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中所述步态冻结小于约2秒。
15.根据权利要求4至9中任一项所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中所述治疗用于改善帕金森氏病患者的步态控制。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中所述5-ht6受体拮抗剂是n-(2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺(艾达鲁吡啶)。
17.根据权利要求中任一项所述的用于治疗cns疾病的5-ht6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中所述5-ht6受体拮抗剂是n-(2-(6-氟-1h-吲哚-3-基)乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苄胺(艾达鲁吡啶)并且所述乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐。
