本发明属于生物医药，具体涉及一种抗侵袭性真菌感染药物在抗分枝杆菌感染中的应用。
背景技术：
1、非结核分枝杆菌(non-tuberculous mycobacteria,ntm)是指除结核分枝杆菌复合群(mycobacteriumtuberculosis complex，mtc)和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌，是一种革兰阳性、抗酸、需氧杆菌，广泛存在于土壤、水、灰尘等自然环境中，其中大部分为腐物寄生菌，可分为快速生长的脓肿分枝杆菌(mycobacteriaabscessum complex,mab)、龟分枝杆菌、偶然分枝杆菌和耻垢分枝杆菌；缓慢生长的鸟分枝杆菌(mycobacteriaaviumcomplex,mac)、堪萨斯分枝杆菌、戈登分枝杆菌、海分枝杆菌等(李祥芳,丁寿鹏,高婧华,等.非堪萨斯分枝杆菌的致病机制研究进展[j].中国病原生物学杂志,2022,17(03):352-355.)。目前分离到的非结核分枝杆菌已有200余种，为条件致病菌。近些年来，随着细菌分离技术的不断提高和普及，免疫受损宿主感染菌群的变迁等原因，导致ntm感染和相关疾病的发生呈现上升趋势，有文献报道我国培养阳性标本中ntm分离株占分枝杆菌分离株的比例从1979年的4.3％上升至2010年的22.9％。其中，在ntm感染患者中，堪萨斯分枝杆菌的临床相关性较高，约为60％。同时，堪萨斯分枝杆菌也是我国分离率较高的非结核分枝杆菌，分离率高达6.4％。堪萨斯分枝杆菌是目前最常见的致病ntm之一，可引起肺、淋巴结、皮肤、骨骼肌肉等多个部位的病变以及全身播散性疾病，以肺部病变最多见。在我国以高度城市化的东部和南部沿海地区发病率最高(刘曾维,陈品儒,黎惠如,等.堪萨斯分枝杆菌肺病的临床及ct影像特征[j].分子影像学杂志,2024,47(03):321-326.)。
2、fosmanogepix(也称apx001；e1211)是一种广谱的口服抗真菌药物，靶向高度保守的gwt1酶。化学式为c22h21n4o6p，fosmanogepix(apx001/e1211)是一种n-磷酸氧基甲基前药，由全身碱性磷酸酶快速完全代谢为活性部分mangepix(apx001a)。该药以真菌特异性酶肌醇酰基转移酶(gwt1)为靶点，通过影响gpi锚定蛋白的成熟和定位，从而达到抑制真菌的目的，目前处于临床2期试验阶段。fosmanogepix抗多种真菌，其对念珠菌(包括白念珠菌、耳念珠菌、光滑念珠菌，但不包括克柔念珠菌)(zhao y.lee m h,paderu p,etal.significantly improved pharmacokinetics enhances in vivo efficacy ofapx001againstechinocandin-and multidrug-resistant candida isolates in a mousemodel of invasive candidiasis[j].antimicrobaaents chemother.2018.62(10):e00425-00418.)、新生隐球菌、格特隐球菌、曲霉、球孢子菌、赛多孢霉和镰刀菌、多育节荚孢霉、少根根霉均有抗菌活性(宋晓婷,赵作涛,王爱平.新型系统性抗真菌药物研究进展[j].中国真菌学杂志,2023,18(04):370-376.)。fosmanogepix有口服和静脉注射两种制剂，在人体中生物利用度>90％，能够在不影响血液水平的情况下在静脉注射和口服制剂之间切换。在口服或静脉应用fosmanogepix的大鼠和猴子中，观察到药物可快速广泛吸收到肺、脑、肝、肾和眼睛等组织中，主要通过胆道(大鼠)和粪便(猴子)清除。在ⅰ期研究中，血浆暴露曲线呈线性和剂量依赖性，半衰期约为2.5d(hodges m r,ople e,shawk j,etal.phase 1study to assess safety,tolerability and pharmacokinetics of singleand multiple oral doses of apx001 and to investigate the effect of food onapx001 bioavailability[j].open foruminfect dis.20174(suppl1):s534.)。同时，fosmanogepix毒副作用较小。在肾功能受损的患者中，没有药物相关的肾毒性发生，也不需要调整剂量(bulpap,rahavg,oren l,et al.clinical safety,eficacy,andpharmacokinetics of fosmanogepix,a novel first in-class antifungal,inpatients with renal insufficiency:subset analysis from a phase 2candidemiatrial[j].open foruminfect dis,2020,7(suppl 1)s605.)。所有研究剂量中fosmanogepix均具有良好的耐受性，不良反应轻度，最常见头痛(hodges m r,ople e,shawk j,et al.phase 1study to assess safety,tolerability and pharmacokinetics ofsingle and multiple oral doses of apx001 and to investigate the efiect offood on apx001 bioavailability[j].open foruminfect dis,2017.4(suppl1):s534.)。临床上也报道了多例真菌和堪萨斯分枝杆菌共感染的病例(pan fy,fan hz,zhuang sh,etal.severe inflammatory disorder in trisomy 8without myelodysplastic syndromeand response to methylprednisolone:a case report[j].world j clincases.2023sep16；11(26):6206-6212；philip t,sittirat pd,eickenhorst d,etal.spontaneous pneumothorax and covid-19:precipitants to a complex hiv-aidsdiagnosis[j].radiol case rep.2023mar；18(3):1197-1200.)。目前，尚未有fosmanogepix抑制分枝杆菌的相关报道。
技术实现思路
1、本发明发现fosmanogepix具有抑制堪萨斯分枝杆菌活性的作用，据此完成本发明。
2、第一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含fosmanogepix和另一种抗堪萨斯分枝杆菌感染的药物，所述药物组合物具有以下至少一种功效：
3、a)抑制堪萨斯分枝杆菌活性；
4、b)抗堪萨斯分枝杆菌感染；
5、c)预防和/或治疗堪萨斯分枝杆菌所致疾病。
6、进一步，所述的堪萨斯分枝杆菌包括堪萨斯分枝杆菌临床分离株、堪萨斯分枝杆菌标准株或堪萨斯分枝杆菌感染的患者携带的堪萨斯分枝杆菌。
7、进一步，所述另一种抗堪萨斯分枝杆菌感染药物包括抗生素和其他能够有利于抑制或杀灭堪萨斯分枝杆菌或提供患者抵抗力的药物中的一种或多种。
8、更进一步，所述抗生素包括利福平、乙胺丁醇、异烟肼、克拉霉素、阿奇霉素、莫西沙星、氯法齐明和/或利奈唑胺中的一种或多种。
9、进一步，所述其他药物包括维生素、氨基酸、蛋白质和/或矿物质中的一种或多种。
10、进一步，所述药物组合物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。
11、更进一步，所述载体材料包括但不限于水溶性载体材料、难溶性载体材料和/或肠溶性载体材料中的一种或多种。
12、优选的，所述载体材料为水溶性载体材料。
13、进一步，所述水溶性载体材料包括但不限于聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和/或有机酸中的一种或多种。
14、进一步，所述难溶性载体材料包括但不限于乙基纤维素和/或胆固醇硬脂酸酯中的一种或多种。
15、进一步，所述肠溶性载体材料包括但不限于醋酸纤维素酞酸酯和/或羧甲乙纤维素中的一种或多种。
16、进一步，所述药物组合物可以制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂和/或冻干粉针剂中的一种或多种。
17、进一步，所述制剂可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂和/或各种微粒给药系统中的一种或多种。
18、进一步，所述片剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、湿润剂与粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂和/或润滑剂中的一种或多种。
19、更进一步，所述稀释剂与吸收剂包括但不限于淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素和/或硅酸铝中的一种或多种。
20、进一步，所述湿润剂与粘合剂包括但不限于水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
21、进一步，所述崩解剂包括但不限于干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。
22、进一步，所述崩解抑制剂包括但不限于蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氢化油等。
23、进一步，所述吸收促进剂包括但不限于季铵盐和/或十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
24、进一步，所述润滑剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡和/或聚乙二醇中的一种或多种。
25、进一步，所述片剂还可以进一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，双层片和多层片。
26、进一步，所述丸剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、粘合剂和/或崩解剂。
27、更进一步，所述稀释剂与吸收剂包括但不限于葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、gelucire、高岭土和/或滑石粉中的一种或多种。
28、进一步，所述粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊和/或面糊中的一种或多种。
29、进一步，所述崩解剂包括但不限于琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。
30、进一步，所述栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括但不限于聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和/或半合成甘油酯中的一种或多种。
31、进一步，所述注射用制剂包括但不限于溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和/或混悬剂中的一种或多种。
32、更进一步，所述注射用制剂可以使用本领域常用的所有稀释剂，包括但不限于水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。
33、进一步，所述注射用制剂为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖、甘油、常规的助溶剂、缓冲剂和/或ph调节剂中的一种或多种。
34、进一步，所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
35、进一步，所述药物组合物可以经注射给药、腔道给药、呼吸道给药或粘膜给药。
36、更进一步，所述注射给药包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射和腔内注射等；所述腔道给药包括经直肠或阴道给药；所述呼吸道给药包括经鼻腔给药。
37、第二方面，本发明提供一种fosmanogepix在制备抑制堪萨斯分枝杆菌产品中的应用，所述产品中含有fosmanogepix或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯。
38、进一步，所述的堪萨斯分枝杆菌包括堪萨斯分枝杆菌临床分离株、堪萨斯分枝杆菌标准株或堪萨斯分枝杆菌感染的患者携带的堪萨斯分枝杆菌。
39、进一步，所述抑制堪萨斯分枝杆菌产品包括药物和/或抑菌剂中的一种或多种。
40、进一步，所述产品中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
41、更进一步，所述载体材料包括但不限于水溶性载体材料、难溶性载体材料和/或肠溶性载体材料中的一种或多种。
42、第三方面，本发明提供fosmanogepix在制备预防和/或治疗堪萨斯分枝杆菌感染导致的疾病的药物中的应用，所述药物中含有fosmanogepix或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯。
43、其中fosmanogepix通过如下方式发挥作用：
44、1)fosmanogepix抑制堪萨斯分枝杆菌活性；
45、2)fosmanogepix杀灭堪萨斯分枝杆菌。
46、进一步，所述的堪萨斯分枝杆菌包括堪萨斯分枝杆菌临床分离株、堪萨斯分枝杆菌标准株或堪萨斯分枝杆菌感染的患者携带的堪萨斯分枝杆菌。
47、进一步，所述预防和/或治疗堪萨斯分枝杆菌感染导致的疾病的药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
48、更进一步，所述载体材料包括但不限于水溶性载体材料、难溶性载体材料和/或肠溶性载体材料中的一种或多种。
49、优选的，所述载体材料为水溶性载体材料。
50、进一步，所述水溶性载体材料包括但不限于聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和/或有机酸中的一种或多种。
51、进一步，所述难溶性载体材料包括但不限于乙基纤维素和/或胆固醇硬脂酸酯中的一种或多种。
52、进一步，所述肠溶性载体材料包括但不限于醋酸纤维素酞酸酯和/或羧甲乙纤维素中的一种或多种。
53、进一步，所述预防和/或治疗堪萨斯分枝杆菌感染导致的疾病的药物可以制成多种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂和/或冻干粉针剂中的一种或多种。
54、进一步，所述制剂可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂和/或各种微粒给药系统中的一种或多种。
55、进一步，所述片剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、湿润剂与粘合剂、崩解剂、崩解抑制剂、吸收促进剂和/或润滑剂中的一种或多种。
56、更进一步，所述稀释剂与吸收剂包括但不限于淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素和/或硅酸铝中的一种或多种。
57、进一步，所述湿润剂与粘合剂包括但不限于水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾和/或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
58、进一步，所述崩解剂包括但不限于干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。
59、进一步，所述崩解抑制剂包括但不限于蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂和/或氢化油等。
60、进一步，所述吸收促进剂包括但不限于季铵盐和/或十二烷基硫酸钠中的一种或多种。
61、进一步，所述润滑剂包括但不限于滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡和/或聚乙二醇中的一种或多种。
62、进一步，所述片剂还可以进一步制成包衣片，包括糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，双层片和多层片。
63、进一步，所述丸剂可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括稀释剂与吸收剂、粘合剂和/或崩解剂。
64、更进一步，所述稀释剂与吸收剂包括但不限于葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、gelucire、高岭土和/或滑石粉中的一种或多种。
65、进一步，所述粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊和/或面糊中的一种或多种。
66、进一步，所述崩解剂包括但不限于琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素和/或乙基纤维素中的一种或多种。
67、进一步，所述栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体，包括但不限于聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和/或半合成甘油酯中的一种或多种。
68、进一步，所述注射用制剂包括但不限于溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和/或混悬剂中的一种或多种。
69、更进一步，所述注射用制剂可以使用本领域常用的所有稀释剂，包括但不限于水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇和/或聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。
70、进一步，所述注射用制剂为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖、甘油、常规的助溶剂、缓冲剂和/或ph调节剂中的一种或多种。
71、进一步，所述各种制剂如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
72、进一步，所述预防和/或治疗堪萨斯分枝杆菌感染导致的疾病的药物可以经注射给药、腔道给药、呼吸道给药或粘膜给药。
73、更进一步，所述注射给药包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射和腔内注射等；所述腔道给药包括经直肠或阴道给药；所述呼吸道给药包括经鼻腔给药。
74、有益效果
75、1、本发明中的fosmanogepix对分枝杆菌抑菌效果具有很明显的菌株特异性，低浓度fosmanogepix对堪萨斯分枝杆菌(atcc12478)抑制效果显著高于高浓度fosmanogepix对结核分枝杆菌(atcc 27294)、脓肿分枝杆菌(atcc 19977)和偶发分枝杆菌(atcc 6841)。
76、2、fosmanogepix对堪萨斯分枝杆菌标准株(atcc12478)的mic为1μg/ml；对临床分离堪萨斯分枝杆菌菌株的mic50为2μg/ml，mic90为4μg/ml。
77、3、本发明首次发现fosmanogepix单独作用于堪萨斯分枝杆菌具有很好的抑菌作用，提示该化合物可作为候选药物应用于抗堪萨斯分枝杆菌感染药物的开发，对于防治堪萨斯分枝杆菌病尤其是耐药堪萨斯分枝杆菌病具有重要的意义。
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含fosmanogepix和另一种抗堪萨斯分枝杆菌感染的药物，所述药物组合物具有以下至少一种功效：
2.如权利要求1所述药物组合物，所述的堪萨斯分枝杆菌包括堪萨斯分枝杆菌临床分离株、堪萨斯分枝杆菌标准株或堪萨斯分枝杆菌感染的患者携带的堪萨斯分枝杆菌。
3.如权利要求1或2任一项所述药物组合物，所述另一种抗堪萨斯分枝杆菌感染药物包括抗生素和其他能够有利于抑制或杀灭堪萨斯分枝杆菌或提供患者抵抗力的药物中的一种或多种。
4.如权利要求1-3任一项所述药物组合物，所述抗生素包括利福平、乙胺丁醇、异烟肼、克拉霉素、阿奇霉素、莫西沙星、氯法齐明和/或利奈唑胺中的一种或多种。
5.如权利要求1-4任一项所述药物组合物，所述其他药物包括维生素、氨基酸、蛋白质和/或矿物质中的一种或多种。
6.fosmanogepix在制备抑制堪萨斯分枝杆菌产品中的应用，所述产品中含有fosmanogepix或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯。
7.如权利要求6所述应用，所述抑制堪萨斯分枝杆菌产品包括药物和/或抑菌剂中的一种或多种。
8.fosmanogepix在制备预防和/或治疗堪萨斯分枝杆菌感染导致的疾病的药物中的应用，所述药物中含有fosmanogepix或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的酯；其中，fosmanogepix通过如下方式发挥作用：
