本发明属于有机化学，涉及一种罗西维林消旋化合物制备及拆分方法。
背景技术：
1、罗西维林(rociverine)，化学名为：(1r,2r)-1-羟基-1,1'-联(环己基)-2-羧酸1-(二乙基氨基)-2-丙基酯。罗西维林具有高选择性直接平滑肌松弛作用，主要用于缓解胃肠道肌肉痉挛引起的急性、亚急性腹痛。罗西维林消旋化合物的结构式如下。
2、
3、目前罗西维林及中间体的制备路线总结如下。
4、gb1167386和us4336398公开了罗西维林的合成路线：路线的相同点都是先制备得到顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-甲酸，以该产物为中间体，后续或者先与1,2-二溴丙烷缩合得到1-甲基-2-溴-乙基-顺-1-羟基[二环己基]-2-羧酸酯，再与二乙胺缩合得到目标产物罗西维林(反应路线1)；或者直接与n,n-二乙基-2-氯-丙胺缩合得到罗西维林(反应路线2)，两条制备路线都使用了催化加氢比较苛刻且危险的反应条件。
5、路线1
6、
7、路线2
8、
9、cn 106631760 b公开了一种罗西维林的中间体顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺，包括：1)依次将溴化钠和tempo加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(ii)的有机溶剂中，再添加naclo水溶液进行氧化反应得到中间体醛；2)用盐酸稀溶液调体系的ph至弱酸性；添加叔丁醇以及双氧水作为hclo消除剂；3)添加缓冲溶液调体系的ph至4～5，再滴加亚氯酸钠naclo2水溶液进行氧化反应得到中间体(i)，反应方程式如下。
10、
11、上述专利在产物的纯化步骤使用了柱层析进行纯化，不适用于工业化生产；制备方法的物料上使用大量过量的hclo和亚氯酸钠，其中亚氯酸钠是3类致癌物，毒性较大，工业化生产时对人体及环境的伤害均比较大。
12、cn 107286031 a公开了罗西维林中间体2-二乙氨基-1-甲基乙基-7-环己基-7-氧-庚酸酯的制备工艺，包括：1)以环庚酮为起始原料，用氧化剂氧化得到环酯；2)环酯和n,o-二甲基羟胺盐酸盐加入到溶剂中，再次加入环己基溴化镁反应生成1-环己基-7-羟基-1-庚酮；3)1-环己基-7-羟基-1-庚酮在tempo和pinnick氧化下生成对应羧酸；4)羧酸和n,n-二乙基-2-氯-丙胺盐酸盐的缩合得到罗西维林中间体2-二乙氨基-1-甲基乙基-7-环己基-7-氧-庚酸酯。反应路线如下所示。
13、
14、上述专利的步骤3)中使用了tempo和pinnick进行氧化，其中pinnick氧化是指以亚氯酸钠为氧化剂，30％双氧水为次氯酸消除剂，叔丁醇为均相反应溶剂，饱和磷酸二氢钠水溶液提供适宜体系ph。其中，亚氯酸钠是3类致癌物，毒性较大，生产时对人体及环境的伤害均比较大。
技术实现思路
1、针对上述问题，本发明提供了一种罗西维林消旋化合物制备及拆分方法。本发明采用庚二酸为起始物料，通过酯化、环化及加成反应生成消旋罗西维林，然后通过手性制备柱分离拆分的方式获取最终手性化合物。相比现有的合成方法，本发明使用商业上比较容易获取的庚二酸为起始物料，整个反应过程的试剂均为商业化常规试剂，并且整个制备过程中均无高温、高压等危险操作，成本较低，更适用于放大生产。
2、本发明的技术方案是：一种罗西维林消旋化合物制备方法，其特征是，包括以下步骤：
3、1)以庚二酸为起始物料，先与1-二乙胺基-2-丙醇进行酯化反应，得到的产物在氯化亚砜作用下先酰化再加入低级醇类化合物成酯，得到中间体1；
4、2)中间体1中加入有机碱类缩合剂进行酯缩合反应环化生成中间体2；
5、3)中间体2加入格氏试剂环己基溴化镁进行加成反应生成罗西维林消旋化合物。
6、反应方程式如下所示。
7、
8、其中，低级醇类化合物为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等，上述反应方程式中以乙醇为例。
9、其中，有机碱类缩合剂为：乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺等。
10、上述步骤1)中采用的有机溶剂可以为二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯等。
11、上述步骤2)中采用的有机溶剂可以为醚类有机溶剂，如四氢呋喃、异丙醚、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,2-二氧六环、环氧丙烷等。
12、上述步骤3)中采用的有机溶剂可以为醚类有机溶剂，如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二氧六环、环氧丙烷等。
13、具体步骤如下：
14、1)中间体1的制备
15、在有机溶剂中加入庚二酸和1-二乙胺基-2-丙醇，降温至0～20℃，分批加入dcc(1,3-二环己基碳二亚胺)，加毕保温反应1～3h，过滤，滤液洗涤，浓缩后得到油状浓缩物，待用；
16、在氯化亚砜中加入上述的浓缩物，加热回流反应2～5h，然后减压浓缩至无明显液滴滴下，控温0～20℃缓慢滴加低级醇类化合物，滴毕，10～40℃反应2～3h，然后浓缩至无明显液滴滴下，再经后处理得到中间体1；
17、2)中间体2的制备
18、将中间体1加入有机溶剂中，分批加入有机碱类缩合剂，加毕升温至30～70℃反应5～10h，再经后处理得到中间体2；
19、3)罗西维林消旋化合物的制备
20、将中间体2溶解在有机溶剂中，降温至<-35℃，缓慢滴加环己基溴化镁，滴毕保温反应1～5h，经后处理得到罗西维林消旋化合物。
21、进一步的，所述步骤1)中庚二酸、1-二乙胺基-2-丙醇和dcc的摩尔比为1：0.9～1.05：0.9～1.2。
22、进一步的，所述步骤2)中中间体1和碱性缩合剂的摩尔比为1：1.0～1.2。
23、进一步的，所述步骤3)中中间体2和环己基溴化镁的摩尔比为1：1.0～1.3。
24、所述步骤1)的后处理为：浓缩液中加入水，再加碱调ph至7～8，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，浓缩物采用乙酸乙酯/正庚烷(体积比2：5)重结晶，得中间体1。
25、所述步骤2)的后处理为：反应完毕后降至室温，缓慢加入醋酸(中和反应体系)，再减压浓缩至无明显液滴滴下，浓缩液中加入二氯甲烷溶解(目的是使难挥发性的物质，比如醋酸蒸除更彻底)，然后洗涤、干燥、减压浓缩至无明显液滴滴下，再加入乙酸乙酯/正己烷(体积比3：5)重结晶，得到中间体2。
26、所述步骤3)的后处理为：反应完毕后控温<0℃加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后加入乙酸乙酯搅拌分液，乙酸乙酯相经洗涤、干燥、浓缩至干，再加入庚烷/乙酸乙酯(体积比3：1)和活性炭进行脱色除杂，过滤，滤液减压浓缩得到罗西维林消旋化合物。
27、本发明还公开了一种罗西维林消旋化合物的拆分方法，其特征是，将罗西维林消旋化合物经手性制备柱分离后得到手性目标化合物，其中手性柱的填料为：直链淀粉衍生物或纤维素衍生物。优选的流动相为：正己烷/异丙醇(0.1％二乙醇胺)＝97/3(v/v)，手性柱柱温25℃，检测波长210nm；对罗西维林消旋化合物进行洗脱，收集含有手性目标化合物的溶液进行减压浓缩后得到罗西维林。
28、在使用高效液相拆分化合物过程中，可获取四个不同的手性异构体(图1)，但根据实验结果高温旋蒸后得到的最终化合物仅有两个不同的异构体，说明在高温条件下更倾向成目标手性化合物，即罗西维林((1r，2r)-1-羟基-1,1'-联(环己基)-2-羧酸1-(二乙基氨基)-2-丙基酯)。虽没有文献报道罗西维林各个异构体之间在高温下可以相互转换，但根据us4336398记载，在高温下经过重排更易生成目标化合物，目标化合物在高温下更易获取，结合本实验的实验现象及结果，推测液相分离制备后在旋蒸过程中应该是异构体进行了转化，生成了更加趋于稳定的立体构型。罗西维林异构体之间的转化也说明了液相制备分离可以获取较高收率的产品。
29、本发明的技术效果是：相比现有合成手性中间体的合成路线，本发明采用商业上更易获取的原料庚二酸为起始物料，通过酯化、环化及加成反应生成消旋罗西维林，其反应条件温和，反应过程使用的试剂均是商业上易获取的原料，成本较低；最后通过手性制备柱手性拆分，再旋蒸的方式可以获取罗西维林，方法简单，更合适于工业化生产。
1.一种罗西维林消旋化合物制备方法，其特征是，包括以下步骤：
2.如权利要求1所述的一种罗西维林消旋化合物制备方法，其特征是，所述低级醇类化合物为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的任一种或多种的混合物。
3.如权利要求1所述的一种罗西维林消旋化合物制备方法，其特征是，所述有机碱类缩合剂为：乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺中的任一种或多种的混合物。
4.如权利要求1所述的一种罗西维林消旋化合物制备方法，其特征是，所述步骤1)中采用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、甲苯中的任一种或多种的混合溶剂。
5.如权利要求1所述的一种罗西维林消旋化合物制备方法，其特征是，所述步骤2)和步骤3)采用的有机溶剂均为醚类有机溶剂。
6.如权利要求5所述的一种罗西维林消旋化合物制备方法，其特征是，所述醚类有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醚、甲基叔丁基醚、1,2-二氧六环、环氧丙烷中的任一种或多种的混合溶剂。
7.如权利要求1-6中任一项所述的一种罗西维林消旋化合物制备方法，其特征是，包括以下步骤：
8.如权利要求7所述的一种罗西维林消旋化合物制备方法，其特征是，
9.一种罗西维林消旋化合物的拆分方法，其特征是，将罗西维林消旋化合物经手性制备柱分离后得到手性目标化合物，其中手性柱的填料为：直链淀粉衍生物或纤维素衍生物。
10.如权利要求9所述的罗西维林消旋化合物的拆分方法，其特征是，采用的流动相为：正己烷/含0.1％二乙醇胺的异丙醇＝97/3，手性柱柱温25℃，检测波长210nm；对罗西维林消旋化合物进行洗脱，收集含有手性目标化合物的溶液进行减压浓缩后得到罗西维林。
