本发明涉及纤维化的预防和/或治疗领域，具体涉及活性氧在预防和/或治纤维化中的纤维化及与纤维化明确相关的疾病的用途。
背景技术：
1、纤维化指的是器官内纤维结缔组织增多、大量细胞外基质(如胶原蛋白、纤连蛋白等)蓄积、破坏组织结构的病理过程。在多种疾病，如病毒性肝炎、慢性肾炎、硬皮病、冠心病等的病程晚期，器官均会发生纤维化，并最终导致器官衰竭。常见的纤维化疾病包括肺纤维化、肾纤维化、肝纤维化、心肌纤维化和皮肤纤维化。肌成纤维细胞是这一过程的主要效应细胞：当组织受创后，机体释放包括tgf-β1在内的多种促纤维化因子，通过调控tgf-β/smad、pi3k/akt等通路，诱导处于静息态的成纤维细胞分化为高表达α平滑肌肌动蛋白(alpha-smooth muscle actin，α-sma)的肌成纤维细胞；随后，肌成纤维细胞通过合成胞外基质、收缩伤口、分泌细胞因子等途径，促进伤口愈合。正常情况下，肌成纤维细胞在受损组织修复后即失去功能。但在纤维化病灶中，肌成纤维细胞持续活化，导致胞外基质过度积聚，引起不可逆的组织损伤和瘢痕发生。
2、目前，纤维化疾病的治疗手段主要包括药物治疗及器官移植。器官移植作为纤维化疾病患者仅能选择的最终治疗手段，其应用推广受限于供体获取困难、手术风险高、手术费用昂贵。而现有药物无法逆转纤维化病程，其临床治疗效果和安全性均无法满足治疗需求。以肺纤维化为例，目前绝大多数肺纤维化药物以tgf-β、内皮素和结缔组织生长因子为靶点，旨在抑制成纤维细胞异常活化为肌成纤维细胞。已获fda批准的2种肺纤维化治疗药物，吡非尼酮和尼达尼布，就是通过靶向这一活化过程发挥抗纤维化作用。但上述药物仅能延缓轻中度肺纤维化患者肺功能下降速率，无法逆转疾病发展的进程，且临床数据表明其对肺纤维化的预后没有显著的积极影响，5年内死亡率仍高达70-80％。上述治疗方案疗效有限极有可能是因为确诊时(即给药前)患者成纤维细胞已异常活化，靶向干预这一肺纤维化起始过程，无法逆转已活化的肌成纤维细胞表型。
3、活性氧(reactive oxide species，ros)是一类包含氧的高活性化合物，包括超氧化物(如超氧阴离子，o2-)、过氧化物(如过氧化氢，h2o2)、羟基自由基(oh·)、单线态氧(1o2)和一氧化氮(no)等。有研究指出，大量ros在纤维化的发生和发展中发挥着重要作用，可能会促进纤维化发生发展：ros通过促进氧化应激、炎症反应、细胞外基质改变和细胞凋亡等多种机制推动纤维化的进展。因此，研究者推测通过抗氧化剂清除ros或是防治纤维化的有效策略。基于此，研究者尝试通过抗氧化剂(如n-乙酰半胱氨酸)治疗肺纤维化，但相关临床证据表明n-乙酰半胱氨酸无法提高肺纤维化患者生存率，甚至有可能诱发心血管不良事件。该结果与既往认知相悖，提示ros或在肺纤维化发生发展中扮演着更复杂的角色。
技术实现思路
1、本发明要解决的问题是如何有效地治疗或预防纤维化，例如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、皮肤纤维化、心肌纤维化及与纤维化明确相关的疾病，例如胰腺癌(胰腺癌区域纤维化严重)、非酒精性脂肪肝、系统性硬化症等。
2、申请人创造性地发现活性氧(ros)，特别地，低剂量的活性氧可有效抑制个体纤维化。
3、根据上述需求，在第一方面，本发明提供了活性氧及其相关化合物作为药物在预防和/或治疗个体的纤维化及与纤维化明确相关的疾病中的用途。
4、在本发明中，所述“活性氧”是指含氧自由基和易形成自由基的过氧化物的总称。所述“活性氧相关化合物”是指可产生活性氧的化合物。
5、在本发明中，“预防和/或治疗”是指预防和/或延缓疾病或病症的发生或使之正常化。
6、在一个实施方案中，所述个体细胞中的活性氧水平是未处理细胞中活性氧水平的2～30倍。
7、进一步地，在优选的实施方案中，所述个体细胞中的活性氧水平是未处理的细胞中活性氧水平的5～20倍。
8、进一步地，所述活性氧是通过物理方法，化学方法，或者物理方法联合化学方法产生的。
9、在一些具体的实施方案中，所述化学方法可以是对个体施加化学试剂。进一步地，所述化学试剂可以是双氧水、核素。通过施加化学试剂，使得个体细胞中的活性氧水平升高至未处理的细胞中活性氧水平的2～30倍。
10、在一些具体的实施方案中，所述物理方法联合化学方法可以是光动力联合光敏剂，也可以是声动力联合声敏剂。
11、进一步地，所述光动力可以是激发光源，所述激发光源可以是自然光、人造光、核素所产生的契伦科夫射线、x-射线。优选地，所述核素可标记在靶向肌成纤维细胞的配体上。更优选地，所述核素为68ga、18f、64cu、89zr、131i、32p、177lu、90y。
12、进一步地，所述声动力可以是超声，更进一步地，所述超声的条件为1.0-3.0mhz，20-80％占空比，0.5～2w/cm2，2-10min。
13、进一步地，所述光敏剂可以是新型聚集诱导发光材料(aggregation inducedemission，aie)。更进一步地，所述新型聚集诱导发光材料可以是靶向线粒体或者对线粒体膜电位敏感的材料。
14、在一个具体的实施方案中，所述新型聚集诱导发光材料可以是如下结构所示的光敏剂dpa-scp及其变体，或者四苯乙烯(tetraphenylethene，tpe)类及三苯胺(triphenylamine，tpa)类。
15、
16、进一步地，所述声敏剂可以是可靶向线粒体或者对线粒体膜电位敏感的声敏材料。更进一步地，所述声敏材料可以是靶向线粒体或者对线粒体膜电位敏感的新型aie材料。在一个具体的实施方案中，所述新型aie材料可以是如上结构所示的声敏剂dpa-scp及其变体，或者tpe类及tpa类。
17、在一个实施方案中，所述个体为哺乳动物，所述哺乳动物包括但不限于大鼠、小鼠、非人灵长类、人、犬、猫、马、牛、绵羊、猪、山羊。
18、优选地，所述个体为人。
19、进一步地，所述纤维化可以是肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、皮肤纤维化、心肌纤维化，及与纤维化明确相关的疾病，如胰腺癌(胰腺癌区域纤维化严重)、非酒精性脂肪肝、系统性硬化症、动脉粥样硬化(斑块区域会形成纤维帽结构)等。
20、第二方面，本发明提供了一种用于预防和/或治疗个体的纤维化及与纤维化明确相关的疾病的组合物，包括：
21、(a)第一活性成分：核素标记的靶向剂，其中，所述靶向剂靶向成纤维细胞激活蛋白(fibroblast activation protein，fap)；
22、(b)第二活性成分：光敏剂。
23、在一些优选的实施方案中，第一活性成分的含量范围为1％至99％，以组合物活性成分的总重量计；更优地，10％至90％；更优地，30％至70％。
24、在一些优选的实施方案中，第二活性成分的含量范围为1％至99％，以组合物活性成分的总重量计；更优地，10％至90％；更优地，30％至70％。
25、在一些优选的实施方案中，所述组合物中所述第一活性成分与所述第二活性成分的摩尔比为0.1-9.9：9.9-0.1，更优地，1-5：5-1，最优地，1-3：3-1。
26、优选地，所述核素可以为68ga、18f、64cu、89zr、131i、32p、177lu、90y。更优选地，所述核素为68ga。
27、进一步地，所述靶向剂为靶向肌成纤维细胞、多种肿瘤细胞(如胰腺癌、脑胶质瘤等)、动脉粥样硬化斑块纤维帽等的靶向剂。在一些具体的实施方案中，所述靶向剂为靶向纤维细胞活化蛋白的靶向剂。
28、具体地，靶向剂包括：单克隆抗体mabf19、esc11、esc14等，多肽fap-2286、fap-rgd，喹啉类小分子抑制剂fapi-04、fapi-46等，非喹啉类小分子抑制剂ifap、fl-l3等。
29、进一步地，所述光敏剂可以是可靶向线粒体或者对线粒体膜电位敏感的光敏材料。
30、更进一步地，所述光敏材料可以是靶向线粒体或者对线粒体膜电位敏感的新型聚集诱导发光材料(aggregation induced emission，aie)。在一个具体的实施方案中，所述新型聚集诱导发光材料可以是光敏剂dpa-scp及其变体，或者tpe类及tpa类。
31、本发明的药物组合物，当在治疗上进行施用(给药)时，可提供不同的效果。通常，可将这些物质配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其中ph通常约为5-8，较佳地ph约为6-8，尽管ph值可随被配制物质的性质以及待治疗的病症而有所变化。配制好的药物组合物可以通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：吸入、口服、肌内、腹膜内、皮下、皮内、或局部给药。
32、以本发明的靶向剂为例，可以将其与合适的药学上可接受的溶剂或载体联用。这类药物组合物含有治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。这类溶剂包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、及其组合。这类载体包括(但并不限于)：水凝胶、微球、纳米粒、脂质体、胶束、囊泡及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。本发明的靶向剂可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约500毫克/千克体重。
33、第三方面，本发明提供了上述组合物在制备用于预防和/或治疗个体的纤维化及与纤维化明确相关的药物中的用途。
34、第四方面，本发明提供了一种药盒，包括：
35、(a)包括核素标记的靶向剂的第一制剂，其中，所述靶向剂靶向成纤维细胞激活蛋白；
36、(b)包括光敏剂的第二制剂；和
37、可选地，(c)使用说明书。
38、一些优选的实施方案中，所述使用说明书中注明将所述第一制剂、第二制剂进行联用，从而预防和/或治疗个体纤维化。
39、在一些优选的实施方案中，所述的第一制剂、第二制剂在预防和/或治疗个体纤维化中同时给药、分别给药或顺序给药。
40、在一些优选的实施方案中，所述的第一制剂和第二制剂是各自独立的。
41、在一些优选的实施方案中，所述的第一制剂和第二制剂是合并的。
42、第五方面，本发明提供了一种药盒，包括：
43、(a)包括声敏剂的第一制剂；和
44、(b)声动力装置，其可以产生声动力。
45、进一步地，所述声动力为超声，更进一步地，超声的条件为1.0-3.0mhz，20-80％占空比，0.5～2w/cm2，2-10min。
46、第六方面，本发明提供了一种预防和/或治疗个体纤维化的方法，包括：
47、向个体施加物理方法，化学方法，或者物理方法联合化学方法，使得个体细胞中的活性氧水平升高至未处理的细胞中活性氧水平的2～30倍。
48、在一个具体的实施方案中，本发明提供了一种预防和/或治疗个体纤维化的方法，包括：
49、向个体施加用于预防和/或治疗个体纤维化的组合物，包括：
50、核素标记的靶向剂，其中所述靶向剂靶向成纤维细胞激活蛋白，以及
51、光敏剂。
52、更进一步地，该组合物的浓度为：核素标记靶向剂(0.1～10mci/ml)，光敏剂(1～500μm)。
53、在一个具体的实施方案中，靶向剂为68ga-fapi(1mci/ml)，光敏剂为dpa-scp(10μm)。
54、在另一个具体的实施方案中，本发明提供了一种预防和/或治疗个体纤维化的方法，包括：
55、向个体施加用于预防和/或治疗个体纤维化的活性氧相关化合物，并通过物理方法激活其产生活性氧，包括：
56、声敏剂，声动力。
57、更进一步地，声敏剂浓度为1～500μm，声动力为超声。
58、在一个具体的实施方案中，超声的条件为2mhz，50％占空比，1w/cm2，5min，声敏剂为dpa-scp(10μm)。
59、第七方面，本发明提供了一种套件组合，包括：
60、(a)包括声敏剂或光敏剂的第一套件；和
61、(b)包括能够对应产生光动力或声动力的第二套件。
62、进一步地，所述第一套件可以是如本发明上述的光敏剂。
63、进一步地，所述第一套件可以是如本发明上述的声敏剂。
64、进一步地，所述第二套件可以是如本发明上述的核素标记的靶向剂，所述靶向剂靶向成纤维细胞激活蛋白。
65、进一步地，所述第二套件可以是声动力装置，其可以产生声动力，更进一步地，所述声动力为超声。
1.活性氧及其相关化合物作为药物在预防和/或治疗个体的纤维化及与纤维化明确相关的疾病中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述个体的细胞中的活性氧水平是未处理细胞中活性氧水平的2～30倍。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述活性氧是通过物理方法、化学方法，或者物理方法联合化学方法产生的。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述物理方法联合化学方法是光动力联合光敏剂，或者声动力联合声敏剂。
5.一种用于预防和/或治疗个体的纤维化及与纤维化明确相关的疾病的组合物，包括：
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述靶向剂为单克隆抗体mabf19、esc11、esc14、多肽fap-2286、fap-rgd、喹啉类小分子抑制剂fapi-04、fapi-46，非喹啉类小分子抑制剂ifap、fl-l3。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述光敏剂可以是可靶向线粒体或者对线粒体膜电位敏感的光敏材料。
8.权利要求5～7中任一项所述组合物在制备用于预防和/或治疗个体的纤维化及与纤维化明确相关疾病的药物中的用途。
9.一种用于预防和/或治疗个体的纤维化及与纤维化明确相关的疾病的药盒，包括：
10.一种用于预防和/或治疗个体的纤维化及与纤维化明确相关的疾病的套件组合，包括：
