本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种眼用制剂及其制备方法和用途。
背景技术：
1、盐酸戊乙奎醚，英文名：penehyclidine hydrochloride，化学名：3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐，分子式c20h29no2·hcl，分子量351.92，化学结构式：
2、
3、盐酸戊乙奎醚作为一种强效选择性抗胆碱药物，能与m、n胆碱受体结合，选择性作用于m1、m3、n1、n2受体，对外周神经和中枢神经均有很强的抗胆碱作用，对m2受体无作用，可避免阿托品因缺乏m受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜m2受体调节功能。
4、盐酸戊乙奎醚具有阿托品、东茛菪碱等抗胆碱能药物所不具备的优点，如抗胆碱作用强、作用持续时间长、保护心率双向调节机制、改善微循环、毒副作用低等，在临床上已显示出了广阔的应用前景：有机磷农药中毒的救治，麻醉前用药，在呼吸系统疾病中的应用，抗休克、对脑缺血-再灌注损伤的保护作用，在消化道疾病与急性腹痛中的应用等等。
5、专利202111023964.4公开了盐酸戊乙奎醚用于预防、治疗近视和弱视的用途，申请人在试验中发现：盐酸戊乙奎醚在水溶液中稳定性差，长期放置后，会出现有关物质增加、盐酸戊乙奎醚含量下降等问题。通过检测发现，盐酸戊乙奎醚含量下降的主要原因为，其水溶液在放置的过程中盐酸戊乙奎醚发生降解，导致杂质含量上升，影响产品质量。
技术实现思路
1、本发明提供了一种眼用制剂、制备方法及用途，本发明提供的眼用制剂可以有效地预防或治疗近视或弱视，并且，具有安全、有效、稳定性好等优点，适于推广应用。
2、本发明眼用制剂稳定性好，在放置过程中杂质含量能够保持较低水平，尤其盐酸戊乙奎醚的降解杂质3-(2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙氧基)奎宁氧化物(以下简称杂质b)的含量能够被显著抑制增长，杂质b含量的增加会造成盐酸戊乙奎醚眼用制剂质量和疗效不稳定，其中杂质b结构如下：
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4、本发明的一个方面，本发明提出了一种眼用制剂。根据本发明的实施例，所述眼用制剂包括：盐酸戊乙奎醚、羟丙甲纤维素和注射用水；其中，盐酸戊乙奎醚的质量体积比为0.001％-2％，羟丙甲纤维素中含甲氧基质量百分比为27.0％～30.0％，含羟丙氧基质量百分比为7.0％～12.0％，以0.5％羟丙甲纤维素水溶液计黏度为0.5～15mpa.s。
5、本发明的发明人创造性地发现，盐酸戊乙奎醚对于眼部疾病，例如近视或者弱视具有较好的疗效。但发明人经过试验发现，盐酸戊乙奎醚在水溶液中稳定性差，经高温或长期存放后，会出现有关物质增加、盐酸戊乙奎醚含量下降等问题。发明人出乎意料的发现通过添加一定交联度/取代度的羟丙甲纤维素可提高盐酸戊乙奎醚的稳定性，降低有关杂质的产生。
6、优选的，通过选择如下性能参数的羧甲基纤维素，羟丙甲纤维素中含甲氧基质量百分比为27.0％～30.0％，含羟丙氧基质量百分比为7.0％～12.0％，以0.5％羟丙甲纤维素水溶液计黏度为0.5～15mpa·s，可显著提高制剂稳定性，在产品储存过程中不容易出现杂质含量显著升高、盐酸戊乙奎醚含量下降等问题，特别是控制杂质b在产品溶液中保持较低的含量。
7、优选的，所述羧甲基纤维素型号可以为2910e6(也称2910(lv)e6)、2910e15(也称2910(lv)e15)、2910e50(也称2910(lv)e50)。
8、根据本发明的实施例，所述羟丙甲纤维素含甲氧基质量百分比为28.0％～30.0％；
9、根据本发明的实施例，所述羟丙甲纤维素含羟丙氧基质量百分比为6.0％～9.0％；
10、根据本发明的实施例，所述羟丙甲纤维素，以0.5％羟丙甲纤维素水溶液计黏度为1～10mpa·s。
11、根据本发明的实施例，以所述眼用制剂的总体积计，所述羟丙甲纤维素的质量体积比为0.2％-1.0％。
12、根据本发明的实施例，以所述眼用制剂的总体积计，所述羟丙甲纤维素的质量体积比为0.2％-0.8％。
13、根据本发明的实施例，以所述眼用制剂的总体积计，所述羟丙甲纤维素的质量体积比为0.4％-0.6％。
14、根据本发明的实施例，以所述眼用制剂的总体积计，所述盐酸戊乙奎醚的质量体积比为0.01％-1％。
15、根据本发明的实施例，以所述眼用制剂的总体积计，所述盐酸戊乙奎醚的质量体积比为0.01％-0.5％；
16、根据本发明的实施例，所述眼用制剂中，进一步包含药学上可接受的渗透压调节剂，使制得的眼用制剂的渗透压为240mosmol/kg～340mosmol/kg，与正常人眼泪液的渗透压接近。
17、根据本发明的实施例，所述渗透压调节剂为氯化钠。
18、根据本发明的实施例，以所述眼用制剂的总体积计，所述渗透压调节剂氯化钠的质量体积比为0.3％～1.4％。
19、根据本发明的实施例，以所述眼用制剂的总体积计，所述渗透压调节剂氯化钠的质量体积比为0.5％～1.2％。
20、根据本发明的实施例，所述眼用制剂中，进一步包含缓冲剂，所述缓冲剂总浓度小于等于50mm。
21、根据本发明的实施例，所述眼用制剂中，所述缓冲剂的总浓度不高于25mm。
22、根据本发明的实施例，所述眼用制剂中，所述缓冲剂的总浓度不高于15mm。
23、根据本发明的实施例，所述眼用制剂中，所述缓冲剂包括选自磷酸盐缓冲剂、枸橼酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂中的至少之一。
24、根据本发明的实施例，所述眼用制剂中，所述磷酸盐缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合或者磷酸氢二钾和磷酸二氢钾的组合；所述枸橼酸盐缓冲剂为枸橼酸和枸橼酸钠；所述酒石酸盐缓冲剂为酒石酸和酒石酸钠。
25、根据本发明的实施例，所述眼用制剂的ph值为5.0～7.0。
26、根据本发明的实施例，本发明所述眼用制剂制备方法包括如下步骤：将注射用水分成三份；将其中一份注射用水加入羟丙甲纤维素搅拌至分散，得到预备液1；将所述盐酸戊乙奎醚、渗透压调节剂、缓冲剂加入至另一份注射用水中，搅拌至溶解，得到预备液2；将所述预备液1和预备液2混合，并通过剩余的注射用水定容，制得所述眼用制剂。由此，采用上述分批混料方式可以使得各物质充分溶解、均匀分散，提高体系的稳定性，有助于更好地发挥药效；其中，所述盐酸戊乙奎醚的质量体积比为0.01％-2％，所述羟丙甲纤维素以中含甲氧基质量百分比为27.0％～30.0％，含羟丙氧基质量百分比为7.0％～12.0％，黏度为(以0.5％羟丙甲纤维素水溶液计)0.5～15mpa·s。根据本发明的实施例的方法操作简单，能生产出安全、有效、质量稳定的眼用制剂。
27、根据本发明的实施例，制备所述预备液1使用的注射用水的用量为所述眼用制剂总体积的60％-80％。根据本发明的实施例，制备所述预备液2使用的注射用水的用量为所述眼用制剂总体积的10％-30％。发明人通过大量试验发现，先将盐酸戊乙奎醚、渗透压调节剂和缓冲剂进行溶解，能够提高眼用制剂的均一性。
28、根据本发明的实施例，在所述羟丙甲纤维素分散至水溶液后，进行高温灭菌，冷却后得到预备液1。根据本发明的实施例，所述灭菌温度为115℃～125℃，优选为121℃，灭菌时间为15min-35min。
29、根据本发明的实施例，所述预备液2与所述预备液1混合之前，将所述预备液2使用0.22μm滤芯进行过滤。
30、根据本发明的实施例，所述方法进一步包括：所述眼用制剂进行无菌分装。
31、在本发明的又一方面，本发明提出了一种前述的眼用制剂或依据前述的方法制备的眼用制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防近视和/或弱视。
32、在本文中，“近视”通常是指视网膜上不能形成清晰像的现象；“弱视”通常是指视觉发育期内由于异常视觉经验引起的单眼或双眼最佳矫正视力低于相应年龄正常儿童，且眼部检查无器质性病变。所述近视和/或弱视包括选自轻度近视、中度近视、高度近视、轴性近视、屈光性近视、单纯性近视、病理性近视、远视力减退、外斜视、斜视性弱视、屈光参差性弱视、屈光不正性弱视、单侧形觉剥夺性弱视和双侧形觉剥夺性弱视中的至少之一。
33、在本发明的又一方面，本发明提出了一种治疗和/或预防近视和/或弱视的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：向受试者施用有效量前述的眼用制剂或依据前述的方法制备的眼用制剂。本发明的方法可有效治疗和/或预防近视和/或弱视。
34、与现有技术相比，本发明提供的眼用制剂具有以下有益效果：
35、1.本发明的眼用制剂稳定性好，主要体现在主药盐酸戊乙奎醚的含量稳定，在产品放置过程中杂质含量，尤其是杂质b的含量能够保持较低水平，符合产品质量标准要求；
36、2.本发明的眼用制剂安全性好，眼部刺激性较小，患者顺应性好；
37、3.本发明的眼用制剂对轻度近视、中度近视、高度近视、轴性近视、屈光性近视、单纯性近视、病理性近视、远视力减退、外斜视、斜视性弱视、屈光参差性弱视、屈光不正性弱视、单侧形觉剥夺性弱视和双侧形觉剥夺性弱视等有较好的预防和治疗效果。
38、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
1.一种眼用制剂，其特征在于，包括：
2.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述羟丙甲纤维素含甲氧基质量百分比为28.0％～30.0％；
3.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述羟丙甲纤维素含甲氧基质量百分比为28.5％～30.0％；
4.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述羟丙甲纤维素型号为2910e6、2910e15、2910e50中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，以所述眼用制剂的总体积计，所述羟丙甲纤维素质量体积比为0.2％～1.0％；
6.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，以所述眼用制剂的总体积计，所述盐酸戊乙奎醚的质量体积比为0.01％-1％；
7.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，进一步包含渗透压调节剂。
8.根据权利要求7所述的眼用制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠；
9.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，进一步包含缓冲剂，所述缓冲剂总浓度小于等于50mm；
10.根据权利要求9所述的眼用制剂，其特征在于，所述缓冲剂包括选自磷酸盐缓冲剂、枸橼酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂中的至少之一；
11.根据权利要求1所述的眼用制剂，其特征在于，所述眼用制剂的ph值为5.0～7.0。
12.权利要求1-11任一项所述的眼用制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防近视和/或弱视。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于，所述近视和/或弱视包括轻度近视、中度近视、高度近视、轴性近视、屈光性近视、单纯性近视、病理性近视、远视力减退、外斜视、斜视性弱视、屈光参差性弱视、屈光不正性弱视、单侧形觉剥夺性弱视、双侧形觉剥夺性弱视中的一种或多种。
