本发明属于生物医药，具体涉及一种腺苷a2ar靶向小分子化合物、核素标记探针及其制备方法、应用和药物组合物。
背景技术：
1、腺嘌呤核苷三磷酸(简称三磷酸腺苷，atp)是生物体能量代谢的“通用货币”，腺苷是atp的重要组成部分。肿瘤微环境因缺氧等因素的影响，常常有大量腺苷累积，导致肿瘤微环境处于免疫抑制状态。腺苷通过腺苷受体发挥作用，其中，a2ar和a2br的激活会导致胞内camp水平升高，被认为是具有免疫抑制作用的腺苷受体。腺苷受体中，a2ar具有较高的腺苷亲和力，被认为是免疫抑制作用最强的受体。
2、许多研究表明，腺苷a2ar的高表达与肿瘤患者的更高的分期、更短的总生存期、更差的预后相关。因此，开发一种a2ar靶向的探针以实现肿瘤微环境中a2ar实时、定量、可视化显得尤为重要。
3、目前已有多个a2ar受体靶向探针被研发，现有的a2ar靶向pet探针大多都集中在脑成像研究。如kf17837及其衍生物的11c标记pet探针[11c]kf17837、[11c]tmsx([11c]kf18446)、[11c]kf19631、[11c]csc、[11c]bs-dmpx、[11c]is-dmpx、[11c]kw-6002和[11c]kf21213。其中，[11c]tmsx、[11c]kw-6002应用较广。但是，基于黄嘌呤结构的探针对a2ar的选择性不高，成像易受a2br的干扰。更重要的是，黄嘌呤结构易受光异构现象的影响，限制了其的进一步推广应用。除了黄嘌呤衍生物外，为了实现a2ar的高选择性成像，也有一些非黄嘌呤衍生物探针也被开发出来，比如[11c]sch442416，[18f]fesch([18f]mrs5425)，[18f]fpsch，[18f]mni-444和[11c]preladenant。其中，探针[11c]preladenant，[11c]sch442416和[18f]mni-444由于亲和力较高、靶向性好，已经用于人脑a2ar成像。研究人员还根据[18f]fesech探针结构合成了氘代的探针[18f]flud。相比于[18f]fesech，[18f]flud稳定性有所提高，且其代谢产物相对不容易入脑。遗憾的是，这些探针的脂溶性太强，肝脏等腹腔脏器摄取较高，不利于直接用于肿瘤免疫微环境的a2ar成像。
技术实现思路
1、鉴于此，本发明的目的在于提供一种腺苷a2ar靶向小分子化合物、核素标记探针及其制备方法、应用和药物组合物。本发明提供的a2ar靶向化合物及其衍生物、核素靶向探针及其衍生物均具有a2ar靶向性能，其在靶器官中有良好摄取值、保留时间长且非靶器官背景低。
2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
3、本发明提供一种腺苷a2ar靶向小分子化合物，具有如下式i或式ii所示的结构式：
4、
5、所述式i中r1为以下结构中的任意一种：
6、
7、
8、所述式i中包含l1存在或不存在两种情况，当l1不存在时，与l1连接的n端直接连接r1，结构式如下：
9、
10、当l1存在时，l1为以下结构中的任意一种：
11、
12、其中，a、b、d、e、f、g、p、q独立地为0～10的整数：
13、所述式ii中r2为f(氟)；l2为以下结构中的任意一种：
14、
15、其中，x、y、z独立地为0～10的整数；
16、所述式ii中l3为以下结构中的任意一种：
17、
18、其中，m、n独立地为0～10的整数。
19、本发明提供上述的腺苷a2ar靶向小分子化合物的制备方法，当所述靶向化合物为式i结构时，采用方法(1)制备，当所述靶向化合物为式ii结构时，采用方法(2)制备；
20、(1)式i所示结构式的化合物的制备方法为：
21、将反应物1与r1活性化合物进行取代反应，得到所述式i靶向化合物；
22、其中，反应物1的结构式如下：
23、
24、所述r1活性化合物为r1所对应的带有活性反应基团的化合物，可选自如下结构中任意一种：
25、
26、
27、(2)式ii所示结构式的化合物的制备方法为：
28、将反应物2与反应物3进行点击化学反应，得到所述式ii靶向化合物；
29、其中，反应物2与反应物3的结构式如下：
30、
31、所述反应物2中l2及反应物3中的l3、r2与所述式ii中l2、l3、r2相同。
32、本发明一种上述技术方案所述的a2ar靶向化合物的衍生物，所述衍生物包括药学上可接受的互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐。
33、本发明还提供一种核素标记探针，具有式iii或式iv所示的结构式：
34、
35、所述式iii由上述式i化合物中的r1配位基团与标记核素进行配位反应得到；(即式iii中r3由r1配位基团与标记核素进行配位反应得到，且式iii中l1，同式i中l1。)
36、所述式iv为上述式ii化合物中的r2为r4，其中r4为放射性18f。(式iv中l2、l3，同式ii中l2、l3。)
37、优选的，所述标记核素包括18f、43sc、44sc、47sc、64cu、67cu、67ga、68ga、89zr、86y、89sr，90y、99mtc、105rh、109pd、111in、119sb、149tb、153sm、157gd、161tb、166ho、177lu、186re、188re、201tl、203pb、212pb、212bi、213bi、223ra、227th和225ac中的至少一种。
38、本发明提供一种上述核素标记探针的制备方法，当所述靶向化合物为式iii结构时，采用方法(i)制备；当所述靶向化合物为式iv结构时，采用方法(ii)制备；包括如下步骤：
39、(i)式iii所示结构的核素标记探针的制备方法为：
40、将式i化合物与上述标记核素进行配位反应，得到所述核素标记探针式iii；
41、(ii)式iv所示结构的核素标记探针的制备方法为：
42、将反应物2与反应物4进行点击化学反应，得到所述核素标记探针式iv；所述反应物2与反应物4的结构式如下：
43、
44、所述反应物4中l3、r4与所述式iv中l3、r4相同。
45、本发明提供了一种上述技术方案所述的核素标记靶向探针的衍生物，所述衍生物包括药学上可接受的互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐。
46、本发明还提供了一种药物组合物，包括活性组分和药学上可接受的辅料；所述活性组分包括上述技术方案所述的a2ar靶向化合物、a2ar靶向化合物的衍生物、核素标记靶向探针和核素标记靶向探针的衍生物中的任意一种或几种。
47、本发明提供了上述技术方案所述的a2ar靶向化合物、a2ar靶向化合物衍生物、核素标记靶向探针、核素标记靶向探针的衍生物或药物组合物在制备a2ar介导的疾病的治疗药物或诊断药物中的应用。
48、进一步的，所述a2ar介导的疾病包括肿瘤。
49、与现有技术相比较，本发明的有益效果如下：
50、1)本发明提供的a2ar靶向化合物可适用于多种诊断及治疗核素的标记，还可以用于构建基于诊疗核素的显像治疗平台，在制备a2ar介导的疾病的治疗药物或诊断药物中具有很好的应用前景。
51、2)本发明所提供高亲和力、高特异性的a2ar靶向化合物及核素标记探针，具有标记能力强、标记时间短、标记产率高等特点，有利于核素标记探针的商业化应用与临床推广。
52、3)本发明在靶向基团以及放射性核素之间引入亲水性链接剂(l1、l2或l3)，可以调节靶向基团与放射性核素之间的距离并改善其亲水性，加快示踪剂在非靶组织中的清除速度，提高核素标记探针在a2ar高表达病灶中的摄取，增加靶/非靶比值。
53、4)本发明提供的核素标记探针，具有良好的病灶摄取和滞留时间，对a2ar介导的疾病具有优异的诊断及治疗效果，是非常具有应用前景的核素靶向诊疗药物，具有在临床上推广应用的潜力。
1.一种腺苷a2ar靶向小分子化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式i或式ii所示的结构式：
2.一种如权利要求1所述的腺苷a2ar靶向小分子化合物的制备方法，其特征在于：
3.一种a2ar靶向化合物的衍生物，其特征在于，所述衍生物包括药学上可接受的互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐；所述a2ar靶向化合物为如权利要求1所述的a2ar靶向化合物。
4.一种核素标记探针，其特征在于，具有式iii或式iv所示的结构式：
5.根据权利要求4所述的核素标记探针，其特征在于，所述标记核素包括18f、43sc、44sc、47sc、64cu、67cu、67ga、68ga、89zr、86y、89sr，90y、99mtc、105rh、109pd、111in、119sb、149tb、153sm、157gd、161tb、166ho、177lu、186re、188re、201tl、203pb、212pb、212bi、213bi、223ra、227th和225ac中的至少一种。
6.一种如根据权利要求4或5所述的核素标记探针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
7.一种核素标记靶向探针的衍生物，其特征在于，所述衍生物包括药学上可接受的互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物或盐，所述核素标记靶向探针为如权利要求4～5任一项所述的核素标记靶向探针。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括活性组分和药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1所述的a2ar靶向化合物、如权利要求3所述的a2ar靶向化合物的衍生物、如权利要求4或5所述的核素标记靶向探针和如权利要求7所述的核素标记靶向探针的衍生物中的任意一种或几种。
9.如权利要求1所述的a2ar靶向化合物、如权利要求3所述的a2ar靶向化合物衍生物、如权利要求4～5任一项所述的核素标记靶向探针、如权利要求7所述的核素标记靶向探针的衍生物或如权利要求8所述的药物组合物在制备a2ar介导的疾病的治疗药物或诊断药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述a2ar介导的疾病包括肿瘤。
