本发明属于医药，具体涉及一种替加环素usp杂质c的制备方法。
背景技术：
1、替加环素(tigecycline cas:220620-09-7)是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，对绝大多数常见致病菌均表现出很好的抑菌活性，其抗菌谱涵盖了几乎所有的革兰阴性菌(铜绿假单胞菌除外)、革兰阳性菌[包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(mrsa)与万古霉素耐药的肠球菌(vre)]、厌氧菌与部分分枝杆菌。是首个甘氨酰四环素类药品，美国食品药品管理局(fda)于2005年6月批准上市的新药。2005年6月美国(fda)批准用于成人复杂皮肤软组织感染和成人复杂的腹内感染，包括复杂阑尾炎、少少感染、腹内脓肿、深度软组织感染及溃疡感染。
2、替加环素化学名：(4s,4as,5ar,12as)-4,7-双(二甲胺基)-9-[(叔丁酯胺基)乙酰胺基]-3，10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并苯-2-甲酰胺，其结构式如下：
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4、研究发现，在替加环素的制备和保存过程中，都有其苯酚重排类似物产生(替加环素usp杂质c)，由于其苯酚结构具有潜在的基因毒性，所以在替加环素的生产和出厂检验中需要对该杂质进行严格控制，在美国药典中，替加环素原料药替加环素usp杂质c限度低于0.15％，注射用替加环素中，替加环素usp杂质c的限度低于0.30％。
5、替加环素usp杂质c化学名：
6、(4s,4as,12as)-9-(2-(四叔丁基胺基)乙酰胺基)-4,7-二(二甲胺基)-3,10,11,12a-四羟基-1,12-二氧代-1,4,4a,5,12,12a-六氢并四苯-2-甲酰胺，其结构式如下：
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8、为了保证替加环素产品的质量，除了测定替加环素的纯度外，替加环素杂质检测中需要使用替加环素usp杂质c作为检测对照品，然而市场上替加环素usp杂质c较为稀缺，并且不容易得到高纯度的替加环素usp杂质c，目前对替加环素的制备方法报道比较多，但对替加环素usp杂质c的制备方法及提纯方法也鲜有报道。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种替加环素usp杂质c的制备方法，该方法制备的替加环素usp杂质c收率和纯度均较高。
2、为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
3、一种替加环素usp杂质c的制备方法为替加环素溶于乙腈和水的混合溶液中，用三乙胺调节ph＝7的条件下反应，经分离纯化得到替加环素usp杂质c。
4、本发明替加环素usp杂质c的化学结构式如下：
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6、本发明制备方法的反应过程如下式所示：
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8、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述制备方法包括以下步骤：
9、1)将替加环素加入乙腈和水的混合溶液中，开启搅拌，用三乙胺调节ph＝7，在10-30℃反应2-6h；
10、2)将步骤1)所得的混合液进行分离纯化，即得替加环素usp杂质c。
11、作为本发明所述的制备方法的优选实施方式，步骤1)中，所述乙腈和水的体积比为3:7～7:3。
12、作为本发明所述的制备方法的优选实施方式，步骤1)中，所述反应温度优选室温。
13、作为本发明所述的制备方法的优选实施方式，所述步骤2)中，分离纯化操作为将步骤1)所得的混合液进行柱层析分离，分离得到的馏分进行冷冻干燥，即得替加环素usp杂质c。
14、作为本发明所述的制备方法的优选方式，所述柱层析分离依次采用体积分数为3％、6％、9％、12％的乙腈水溶液各洗脱2l。对比不同的洗脱方式，发明人通过大量的试验最终确定依次用体积分数为3％、6％、9％、12％的乙腈水溶液各洗脱2l，分离效果好，得到的替加环素usp杂质c纯度达到95％以上。
15、作为本发明所述制备方法的优选实施方式，所述柱层析分离采用560ml c18柱。
16、与现有技术相比，本发明首次提供了一种制备替加环素usp杂质c的方法，该方法所得目标产物纯度95％以上，可以直接作为替加环素产品的检测对照品，产生了具体的经济效益，具有良好的应用前景。
17、本发明提供的技术方案采用乙腈和水作为混合溶剂，易于溶解替加环素，有助于提高反应收率。
1.一种替加环素usp杂质c的制备方法，其特征在于，依次包括下述步骤：
2.根据权利要求1所述的替加环素usp杂质c的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的混合溶液为乙腈和水的混合物。
3.根据权利要求2所述的替加环素usp杂质c的制备方法，其特征在于，所述的乙腈和水的体积比为3:7～7:3。
4.根据权利要求1替加环素usp杂质c的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的反应温度为室温。
5.根据权利要求1替加环素usp杂质c的制备方法，其特征在于，步骤1)中采用三乙胺调节ph＝7。
6.根据权利要求1替加环素usp杂质c的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，分离纯化操作为将步骤1)所得的混合液进行柱层析分离，分离得到的馏分进行冷冻干燥，即得替加环素usp杂质c。
7.根据权利要求6替加环素usp杂质c的制备方法，其特征在于，所述柱层析分离依次用体积分数为3％、6％、9％、12％的乙腈水溶液各洗脱2l。
8.根据权利要求6替加环素usp杂质c的制备方法，其特征在于，所述的柱层析分离采用560ml c18柱。
