本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种5-氨基三唑并嘧啶衍生物及其制备方法。
背景技术：
1、含有5-氨基三唑并嘧啶骨架的分子具有广泛的生物学活性，例如cgs 15943与芳香烃受体(ahr)受体结合激活ahr信号，诱导肝癌和乳腺癌细胞凋亡；在缺血性卒中中，cgs19543与腺嘌呤核苷三磷酸(atp)竞争性与p2受体结合，抑制小胶质细胞产生细胞因子和趋化因子，缓解神经元损伤改善中风后遗症(apoptosis.2021,26,307–322.；semin.immunopathol.2023,45,347–365)；mrs1220是一种a3拮抗剂，已经证明了具备消炎作用和对肿瘤坏死因子起到调节作用(br.j.pharmacol.2010,159,1304–1311；j.med.chem.1999,42,22,4473–4478.)。cgs21197是一种a2拮抗剂，已经被正证实可以作为治疗焦虑症哮喘的药物(ep263071a1)。因此，发展构建5-氨基三唑并嘧啶类化合物的合成方法具有重要意义。
2、
3、尽管5-氨基三唑并嘧啶化合物的合成已经有一些报道(david等人，j.med.chem.2014,57,7955-7970.；amjad等人，wo 2022/020550 a1.；steven等人，steven等人，wo 2020/102506 a1.；maes等人，adv.synth.catal.2014,356,1205-1209.；olga等人，chem.pharm.bull.2007,55,372–375.；sather等人，org.lett.2022,24,6331-6334.)。但是，在已有的合成方法当中，5-氨基三唑并嘧啶化合物合成大多为线性合成，maes的报道需要2步，但要使用-78℃和贵金属钯的条件；david、olga需要4步；amjad需要4步且每步反应长达16小时；sather需要4步制备前体，且反应需要使用-78℃条件，单次反应时长1-7天；steven需要5步。综上，以上方法存在反应时间长、原料不易得、反应温度低、反应步骤多导致产率低等缺陷。
4、因此，为了满足药物活性筛选研究的需求，并拓展化合物结构的多样性，需要开发一种反应条件温和、反应时间短、反应步骤少、产率高的、原料易得的5-氨基三唑并嘧啶化合物的制备方法显得尤为关键。
技术实现思路
1、本发明要解决的技术问题是提供一种5-氨基三唑并嘧啶衍生物及其制备方法，该化合物可以通过多组分一锅法反应得到，制备方法简单，反应条件温和利于广泛生产和应用。
2、为了解决上述技术问题，本发明第一方面提供了一种5-氨基三唑并嘧啶衍生物的制备方法，具体地，将式(i)所示的化合物、式(ii)所示的化合物和式(iii)所示的化合物在金属盐催化剂及溶剂的存在下反应，得到所述的5-氨基三唑并嘧啶衍生物；
3、上述式(i)至式(iii)的结构式如下所示：
4、
5、其中，为r1取代的4-14元碳环化合物或杂环化合物；所述r1选自h、卤素、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基中的一种；
6、r2选自h、c1-c6烷基或其中，为r21取代的4-14元碳环化合物或杂环化合物；r21选自h、卤素、硝基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基中的一种；
7、r3选自三甲基硅基、取代或未取代苯基磺酰基、烷基磺酰基中的一种。
8、进一步地，r1选自h、氟、溴、氯、甲氧基、甲基中的一种；r2选自h、甲基、噻吩、呋喃、吡啶、苯基、氯代苯基、硝基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、对叔丁基苯基、氟代苯基、溴代苯基、吲哚基中的一种；r3选自三甲基硅基、对甲基苯基磺酰基、对叔丁基苯基磺酰基、对硝基苯基磺酰基中的一种。
9、进一步地，所述式(i)所示的化合物选自2-异氰基苯甲腈(1)、2-异氰基-3-溴苯甲腈(2)、2-异氰基-6-溴苯甲腈(3)、2-异氰基-4-甲基苯甲腈(4)、2-异氰基-4氟苯甲腈(5)、2-异氰基-4-甲氧基苯甲腈(6)、2-异氰基-5-氯苯甲腈(7)、2-异氰基环戊-1-烯-1-甲腈(8)中的一种；结构式分别如下所示：
10、
11、进一步地，所述式(ii)所示的化合物选自4-氯苯甲酰肼(9)、苯甲酰肼(10)、4-硝基苯甲酰肼(11)、4-甲氧基苯甲酰肼(12)、4-吡啶甲酰肼(13)、2-呋喃甲酰肼(14)、2-噻吩甲酰肼(15)、4-甲基苯甲酰肼(16)、4-叔丁基苯甲酰肼(17)、乙酰肼(18)、4-氟苯甲酰肼(19)、4-溴苯甲酰肼(20)、3-吲哚甲酰肼(21)、甲酰肼(22)中的一种；结构式分别如下所示：
12、
13、进一步地，所述式(iii)所示的化合物选自对甲苯磺酰叠氮(23)、4-叔丁基苯磺酰叠氮(24)、对硝基苯磺酰叠氮(25)、叠氮基三甲基硅烷(26)中的一种；结构式分别如下所示：
14、
15、进一步地，所述金属盐催化剂选自乙酰丙酮钴(iii)、乙酰丙酮钴(ii)、醋酸钴和四水合醋酸钴中的一种或多种。
16、进一步地，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷和甲苯中的一种或多种。
17、进一步地，式(i)所示的化合物、式(ii)所示的化合物和式(iii)所示的化合物的摩尔比为(0.1-20):10:(0.1-20)；优选为(5-15):10:(10-20)；更优选为12:10:15。
18、进一步地，所述金属盐催化剂与所述(ii)所示的化合物的摩尔比为(0.1-200):100；优选为(1-10):100；更优选为5:100。
19、进一步地，所述反应的温度为60-120℃；例如60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃等包括但不限于上述所列举温度；反应的时间为1h-12h，例如1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h等包括但不限于上述所列举时间。
20、反应机理如下：
21、
22、首先，异腈ⅱ-1与钴(ⅲ)配位生成金属钴配合物ⅱ-a，金属钴配合物ⅱ-a与叠氮ⅱ-3生成配合物ⅱ-b。配合物ⅱ-b脱去n2，并与异腈生成碳二亚胺中间体ⅱ-c。ⅱ-c受到酰肼ⅱ-2的伯胺进攻生成中间体ⅱ-d，随后发生质子转移得到中间体ⅱ-e，即化合物ⅱ-f。化合物ⅱ-f氨基对氰基亲核进攻环化，并脱去h2o。当r3为芳基或芳基磺酰基时，生成化合物ⅱ-4，而当r3为三甲基硅基时，即化合物ⅱ-g，会进一步水解生成化合物ⅱ-5。
23、本发明第二方面是提供第一方面所述制备方法制备得到的5-氨基三唑并嘧啶衍生物，具体的，所述5-氨基三唑并嘧啶衍生物的结构式如iv所示：
24、
25、其中，为r1取代的4-14元碳环化合物或杂环化合物；所述r1选自h、卤素、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基中的一种；
26、r2选自h、c1-c6烷基或其中，为r21取代的4-14元碳环化合物或杂环化合物；r21选自h、卤素、硝基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基中的一种；
27、r3选自h、取代或未取代苯基磺酰基、烷基磺酰基中的一种。
28、r1选自h、氟、溴、氯、甲氧基、甲基中的一种；r2选自h、甲基、噻吩、呋喃、吡啶、苯基、氯代苯基、硝基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、对叔丁基苯基、氟代苯基、溴代苯基、吲哚基中的一种；r3选自h、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、对叔丁基苯磺酰基中的一种。
29、进一步地，所述5-氨基三唑并嘧啶衍生物选自式iv-1至iv-26所示结构中的一种：
30、
31、本发明的有益效果：
32、本发明以异腈、酰肼、叠氮化合物作为反应原料，一锅法制备得到5-氨基三唑并嘧啶衍生物。与现有技术相比，本发明提供了一种更为步骤经济性、原子经济性高、后处理方便、快速高效的5-氨基三唑并嘧啶衍生物的合成方法。该方法利用简单原料一步构建而成，具有原料廉价易得，条件简单温和，原子经济性高，产率优异(高达97％)，同时还具有底物范围宽等优点，为5-氨基三唑并嘧啶骨架的高效构筑提供了非常绿色的合成方法。
33、本发明提供了一系列有潜在生物活性的5-氨基三唑并嘧啶衍生物，该5-氨基三唑并嘧啶衍生物可用于制备腺苷拮抗剂。
1.一种5-氨基三唑并嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，将式(i)所示的化合物、式(ii)所示的化合物和式(iii)所示的化合物在金属盐催化剂及溶剂的存在下反应，得到所述5-氨基三唑并嘧啶衍生物；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(i)所示的化合物选自2-异氰基苯甲腈、2-异氰基-3-溴苯甲腈、2-异氰基-6-溴苯甲腈、2-异氰基-4-甲基苯甲腈、2-异氰基-4氟苯甲腈、2-异氰基-4-甲氧基苯甲腈、2-异氰基-5-氯苯甲腈、2-异氰基环戊-1-烯-1-甲腈中的一种；
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属盐催化剂选自乙酰丙酮钴(iii)、乙酰丙酮钴(ii)、醋酸钴、四水合醋酸钴中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷和甲苯中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式(i)所示的化合物、式(ii)所示的化合物和式(iii)所示的化合物的摩尔比为(0.1-20):10:(0.1-20)；所述金属盐催化剂与所述(ii)所示的化合物的摩尔比为(0.1-200):100。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为60-120℃；反应的时间为1h-12h。
7.一种如权利要求1-6任一项所述制备方法制备得到的5-氨基三唑并嘧啶衍生物，其特征在于，所述5-氨基三唑并嘧啶衍生物的结构式如iv所示：
8.如权利要求7所述的5-氨基三唑并嘧啶衍生物，其特征在于，r1选自h、氟、溴、氯、甲氧基、甲基中的一种；r2选自h、甲基、噻吩、呋喃、吡啶、苯基、氯代苯基、硝基苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、对叔丁基苯基、氟代苯基、溴代苯基、吲哚基中的一种；r3选自h、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基、对叔丁基苯磺酰基中的一种。
9.如权利要求7所述的5-氨基三唑并嘧啶衍生物，其特征在于，所述5-氨基三唑并嘧啶衍生物选自式iv-1至iv-26所示结构中的一种：
