本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种用于实验动物安乐死的戊巴比妥钠溶液制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
1、巴比妥类物质对中枢神经系统有普遍性抑制作用，其中，戊巴比妥钠属于中效巴比妥类中枢镇静药物。戊巴比妥钠随着剂量的增加，中枢抑制作用由弱变强，相应表现为镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痛、麻醉等作用，大剂量还对心血管系统有抑制作用，10倍麻醉剂量可引起呼吸中枢麻痹而致死。因其有极好的抑制动物中枢神经而使其失去知觉、解除疼痛感的作用，戊巴比妥钠被广泛作为动物，尤其是实验动物安乐死的首选药物，如，在中国国家推荐标准《gb/t 39760-2021实验动物安乐死指南》、《美国兽医协会动物安乐死指南(2020年版)》等均将注射戊巴比妥钠作为实验动物安乐死的首选方法，具有使用方法为静脉或腹腔注射戊巴比妥钠80-150mg/kg bwt。而氯胺酮、甲苯噻嗪等其它注射性麻醉药物，虽然高剂量注射时亦可使动物死亡，但会造成动物死亡前疼痛及抽搐等情况，不宜作为实验动物安乐死用药。
2、目前，我国尚无正式批准的戊巴比妥钠制剂(包括人用药和兽药)。在国外有批准上市的动物用戊巴比妥钠制剂，如英国vetoquinol公司的戊巴比妥钠溶液，规格250ml：20％或250ml：30％，该戊巴比妥钠制剂主要用于包括各种畜牧大动物(如牛、马等)在内的动物安乐死。
3、表1.常见实验动物的体重、戊巴比妥钠安乐死用药剂量和单次试验所需戊巴比妥钠的量
4、
5、表1是常见实验动物(鼠、猴、犬、、猫、兔或猪)的体重、戊巴比妥钠安乐死用药剂量和单次二分组对照试验的戊巴比妥钠用量表。可以看出，单次二分组对照试验对全部实验动物进行安乐死，所需戊巴比妥钠的量大约在数克至十余克之间。国外商品化动物用戊巴比妥钠制剂包装规格都非常大(如250ml，含戊巴比妥50-75g)，主要是用于各种畜牧大动物的安乐死，不适合用于实验动物安乐死。如果将国外商品化动物用戊巴比妥钠制剂用于实验动物安乐死，存在以下问题：(1)单次试验使用后剩余量巨大，不利于保存——一方面是开启容器后药物稳定性不如未开启容器前；二是作为管制精神类药品，剩余量对试剂管理带来很不利的因素。(2)这些制剂均含有警示性的色素，用于实验动物后会产生组织残留，影响组织病理分析。
6、因此，需要开发适合用于实验动物安乐死的小包装戊巴比妥钠制剂。但是，由于戊巴比妥钠制剂碱性高(ph值9以上)，小包装规格的戊巴比妥钠制剂与包装容器单位面积的溶液接触体积比更大，增加了包装容器中的添加剂向药液迁移的机会，降低了制剂的稳定性，不适合长期保存。
技术实现思路
1、为了克服上述问题，本发明的目的在于提供一种适合长期保存的、用于实验动物安乐死的戊巴比妥钠溶液制剂及其制备方法和应用。
2、本发明提供了一种戊巴比妥钠液体制剂，所述戊巴比妥钠液体制剂的组成成分包括戊巴比妥钠、溶剂、防腐剂和ph调节剂；所述戊巴比妥钠的浓度为30％-50％g/ml；所述溶剂为醇类溶剂和水的混合溶液，所述醇类溶剂的体积分数为45％以上，所述醇类溶剂选自乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、二甘醇中的两种以上；所述戊巴比妥钠液体制剂的规格为5-20ml/瓶；所述戊巴比妥钠液体制剂的ph值为9-12。
3、进一步地，所述戊巴比妥钠的浓度为35％-50％g/ml；
4、所述溶剂中，醇类溶剂的体积分数为50％以上，所述醇类溶剂由90％-100％乙醇和丙三醇组成，其中，90％-100％乙醇和丙三醇的体积比为1：(8-10)；或，所述醇类溶剂由异丙醇和丙二醇组成，其中，异丙醇和丙二醇的体积比为1：(3-4)；或，所述醇类溶剂由乙醇和丙二醇组成，其中，乙醇和丙二醇的体积比为1：(3-5)；
5、所述防腐剂为苯甲醇、尼泊金酯、苯扎溴铵、氯己定、山梨酸中的一种或两种以上的混合物；所述防腐剂的浓度为0.1％-5％g/ml；
6、所述ph调节剂为无机碱，所述戊巴比妥钠液体制剂的ph值为9.5-11.5。
7、进一步地，所述溶剂中，醇类溶剂的体积分数为50％；所述醇类溶剂由95％乙醇和丙三醇组成，其中，95％乙醇和丙三醇的体积比为1：9；或，所述醇类溶剂由异丙醇和丙二醇组成，其中，异丙醇和丙二醇的体积比为1：3.5；或，所述醇类溶剂由乙醇和丙二醇组成，其中，乙醇和丙二醇的体积比为1：4。
8、本发明中，“醇类溶剂”包括无水醇和醇的水溶液，例如，95％乙醇指体积浓度为95％的乙醇水溶液。在没有特别说明浓度的情况下，醇指无水醇。
9、进一步地，所述尼泊金酯为尼泊金乙酯和尼泊金丙酯中的一种或两种的混合物。
10、进一步地，所述防腐剂的浓度为0.2％-3％g/ml。
11、进一步地，所述ph调节剂为氢氧化钠，所述戊巴比妥钠液体制剂的ph值为10.5-10.8。
12、进一步地，所述戊巴比妥钠液体制剂的包装容器为内表面涂布惰性材料的塑料容器。
13、进一步地，所述惰性材料为聚四氟乙烯，所述塑料容器为聚丙烯瓶或高密度聚乙烯瓶。
14、本发明还提供了一种制备上述的戊巴比妥钠液体制剂的方法，所述方法包括以下步骤：将戊巴比妥钠加入醇类溶剂中溶解，加入防腐剂和ph调节剂，加入水，混合均匀后过滤，分装，得到戊巴比妥钠液体制剂。
15、进一步地，所述溶解的温度为60-65℃，所述过滤采用的过滤器为制药级亲水性聚四氟乙烯膜过滤器。
16、本发明还提供了上述的戊巴比妥钠液体制剂在制备用于实验动物安乐死的药物中的用途。
17、进一步地，所述实验动物为鼠、猴、犬、、猫、兔或猪。
18、本发明按照常见实验动物(鼠、猴、犬、、猫、兔或猪)的体重、常规实验分组以及戊巴比妥钠安乐死用药剂量，设计了一种专用于实验动物安乐死的戊巴比妥钠溶液制剂，该制剂取得以下有益效果：
19、1.该制剂中戊巴比妥钠浓度高，单位制剂包装的规格小，适合单次动物试验使用；
20、2.该制剂中不含色素，不影响病理观察；
21、3.由于戊巴比妥钠制剂碱性高(ph值9以上)，小包装规格的戊巴比妥钠制剂与包装容器单位面积的溶液接触体积比更大，增加了包装容器中的添加剂向药液迁移的机会，降低了制剂的稳定性，不适合长期保存。但是，本发明提供的戊巴比妥钠溶液制剂稳定性明显提高，且聚四氟乙烯涂层明显阻止了塑料添加剂向药液迁移，适合长期保存。
22、显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
23、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
1.一种戊巴比妥钠液体制剂，其特征在于，所述戊巴比妥钠液体制剂的组成成分包括戊巴比妥钠、溶剂、防腐剂和ph调节剂；所述戊巴比妥钠的浓度为30％-50％g/ml；所述溶剂为醇类溶剂和水的混合溶液，所述醇类溶剂的体积分数为45％以上，所述醇类溶剂选自乙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、二甘醇中的两种以上；所述戊巴比妥钠液体制剂的规格为5-20ml/瓶；所述戊巴比妥钠液体制剂的ph值为9-12。
2.根据权利要求1所述的戊巴比妥钠液体制剂，其特征在于，所述戊巴比妥钠的浓度为35％-50％g/ml；
3.根据权利要求2所述的戊巴比妥钠液体制剂，其特征在于，所述溶剂中，醇类溶剂的体积分数为50％；所述醇类溶剂由95％乙醇和丙三醇组成，其中，95％乙醇和丙三醇的体积比为1：9；或，所述醇类溶剂由异丙醇和丙二醇组成，其中，异丙醇和丙二醇的体积比为1：3.5；或，所述醇类溶剂由乙醇和丙二醇组成，其中，乙醇和丙二醇的体积比为1：4。
4.根据权利要求2所述的戊巴比妥钠液体制剂，其特征在于，所述ph调节剂为氢氧化钠，所述戊巴比妥钠液体制剂的ph值为10.5-10.8。
5.根据权利要求1-4任一项所述的戊巴比妥钠液体制剂，其特征在于，所述戊巴比妥钠液体制剂的包装容器为内表面涂布惰性材料的塑料容器。
6.根据权利要求5所述的戊巴比妥钠液体制剂，其特征在于，所述惰性材料为聚四氟乙烯，所述塑料容器为聚丙烯瓶或高密度聚乙烯瓶。
7.一种制备权利要求1-6任一项所述的戊巴比妥钠液体制剂的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将戊巴比妥钠加入醇类溶剂中溶解，加入防腐剂和ph调节剂，加入水，混合均匀后过滤，分装，得到戊巴比妥钠液体制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶解的温度为60-65℃，所述过滤采用的过滤器为制药级亲水性聚四氟乙烯膜过滤器。
9.权利要求1-6任一项所述的戊巴比妥钠液体制剂在制备用于实验动物安乐死的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述实验动物为鼠、猴、犬、兔、猫或猪。
