本发明涉及医药领域，具体涉及一种眼镜蛇神经毒素及其制剂在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。
背景技术：
1、阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，ad)是一种进行性且不可逆转的神经退行性疾病，以记忆减退、认知能力下降以及行为障碍为主要临床特征。据报道，到2050年将超过1亿人患病，并且有年轻化的趋势。阿尔茨海默病已成为威胁老年人健康的重要疾病。
2、阿尔茨海默病的病理学特征包括淀粉样斑块的沉积、tau蛋白异常磷酸化以及神经纤维缠结(nft)的形成。其发病原因十分复杂，包括遗传因素和多种其它致病假说，比如淀粉样斑块假说、tau蛋白代谢异常、神经炎症假说、线粒体功能障碍以及代谢综合征假说等。
3、阿尔茨海默病(ad)病理过程中aβ要么产生过多、要么清除减少，造成脑内aβ增多，形成aβ斑块、tau蛋白过度磷酸化，是阿尔茨海默病中驱动神经炎症和神经损伤的关键因素。aβ聚集体及纤维体能够与小胶质细胞上的模式识别受体结合，刺激toll样受体并使nlrp3炎症小体活化，产生大量的促炎因子如il-1β、il-6、il-17，tnf-α等。但是以往绝大部分针对清除aβ的新药开发努力都以失败而告终，所以只清除aβ可能还不足以治疗ad。在ad中神经炎症是阿尔茨海默病中重要的病理机制，但是以往用抗炎药治疗ad往往是无效的，说明单纯抗炎不足以逆转ad的病理状态。大量研究表明小胶质细胞是清除aβ的主要细胞，小胶质细胞的过度活化会降低小胶细胞清除aβ的能力，导致细胞外aβ和细胞内nfts的积累。aβ与nfts的积累又引起炎症小体激活以及周围健康的神经元受损，导致神经元的逐渐丢失。阿尔茨海默病病理过程中促炎因子分泌增加，海马、皮层等区域神经元损伤、丧失功能或者死亡，造成认知功能的逐渐下降。因此通过调节小胶细胞加快aβ清除，同时减轻神经炎症、修复神经元和促进神经再生可能是治疗阿尔茨海默病的关键。
4、目前阿尔茨海默病还没有有效的治疗方法，加强中枢胆碱能活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂和控制伴发的精神症状的抗焦虑和抗抑郁药为临床上治疗阿尔茨海默病的主要用药，一些传统中药也显示出治疗阿尔茨海默病的潜能，但这些药物治疗效果不确定并伴随着不同程度的毒副反应。2023年，仑卡奈单抗(lecanemab)获得美国食品药品监督管理局(fda)完全批准用于治疗ad，这是20年来首个ad的“对因”治疗药物。目前临床的适应证是ad早期，主要包括ad源性轻度认知障碍患者和ad早期患者。该药已经快速引入中国临床，反映出中国临床上对ad治疗药物的紧迫需求。但是根据临床试验批露的结果，伦卡奈单抗只适合于轻度ad并有有脑水肿和脑出血的副作用。因此急需寻找治疗阿尔茨海默病的新靶点和治疗手段。
5、中医应用眼镜蛇神经毒素治病历史悠久，包括癌症治疗、关节炎治疗以及镇痛等。眼镜蛇科(elapdae)有44属186种蛇，可分为环蛇亚科、眼镜蛇亚科和虎蛇亚科。中国分布的有4属8种。中华眼镜蛇是其中的一种。每一种蛇含有数种α-神经毒素，所以存在有数百种天然的眼镜蛇科α-神经毒素。眼镜蛇α-神经毒素属于三指蛋白家族，但是氨基酸数目不一，二硫键数目不同，氨基酸序列不同，功能也不同。神经毒素是眼镜蛇属蛇毒的主要活性成分，根据作用部位与方式可分为α和β两类。泰国眼镜蛇含有的cobratoxin是长链α-神经毒素，由71个氨基酸组成，有5个二硫键。中华眼镜蛇含有三种短链α-神经毒素，其中cobrotoxin(中文名称：科博肽)由62个氨基酸组成，有4个二硫键，这些二硫键被认为是维持活性所必需的。另外两种短链神经毒素具有相似的结构和药理作用。眼镜蛇毒的α-神经毒素(科博肽注射液)已是国家批准的临床镇痛药物。除镇痛作用以外，近年来发现科博肽还有抑制炎症，改善类风湿性关节炎以及调节免疫反应的作用。
6、目前，关于眼镜蛇神经毒素用于治疗阿尔茨海默病方面的相关报道比较少或者没有，主要是以下的原因，导致获得具有治疗阿尔茨海默病作用的其他眼镜蛇神经毒素非常不容易：
7、(1)、由于眼镜蛇家族分布广泛，有10多个物种主要分布在非洲和亚洲，包括澳大利亚和海洋还分布其他50多种，导致这些眼镜蛇分泌的眼镜蛇神经毒素蛋白获得的功能是多种多样的；
8、(2)、即使这些蛇毒蛋白一级序列相似，空间结构相似，但功能仍然完全不同，如以下文献中公开的：
9、在“眼镜蛇毒三指结构蛋白的结构功能关系研究”(黄庆秋等，第四届全国生物毒素毒理学术会议论文集)中指出根据蛋白质结构功能关系分三类，第三类情况如c型溶菌酶-α乳清蛋白家族，此两类蛋白的一级序列同源性较高，空间结构极为相似，但功能却完全不同，属于第三类蛋白的另一些典型代表来自蛇毒蛋白，如磷脂酶a2，蛇毒c型凝集素类似蛋白家族和三指结构蛋白家族，而神经毒素属于三支结构蛋白家族；
10、在“蛇三指环毒素家族的研究进展”(冀宪红等，云南大学学报，2019年)摘要部分指出三指环毒素家族是其中最大的非酶类毒液蛋白类群，虽然该家族的蛋白质都是由β-折叠片组成的三指环结构，但是却呈现出了多样的功能活性。神经毒素是该家族中很重要的组分。三指环毒素家族中不同的功能群体结构的差异，导致了其生物功能的多样性以及每个功能类群的特殊性。虽然该家族成员存在着结构相似性，但是它们却包含着多样的功能群体，每一个群体都有其独特的功能基团或者生物活性中心，可以特异以及高亲和地作用于不同的受体和离子通道，从而展示其独特的药理学特性，该家族成员包括：可以作用于烟碱型乙酰胆碱受体的神经毒素；毒蕈碱型乙酰胆碱受体的拮抗剂毒蕈碱型毒素；抑制乙酰胆碱酯酶增强乙酰胆碱功能的毒素fasciculin；通过在细胞膜处形成气孔发挥其毒性的心脏毒素/细胞毒素；可以抑制l型的ca2+通道的calciseptine以及与其相关的毒素；参与多种细胞粘附过程的拮抗剂dendroaspins等；
11、在“snake venomα-neurotoxins and otherˋthree-finger'proteins”(eur.j.biochem.264,281±286(1999)q febs1999)中介绍到长链和短链的神经毒素，以及在三指结构中的插入或删除，导致神经毒素功能上的差异；
12、在“structure^function studies on taiwan cobra long neurotoxinhomolog”(long-sen chang，biochimica et biophysica acta 1480(2000)293^301)中验证了在抑制乙酰胆碱诱导的肌肉收缩方面，不同的眼镜蛇神经毒素nna1和nna2的抑制效果差异大，nna1和nna2共有66.2％的序列同源性，但其对神经毒性的抑制作用乙酰胆碱引起的肌肉收缩有四倍的差异；
13、因而，虽然目前己有十多个此类蛋白的空间结构被测定,但人们对于此类蛋白如何在如此高度相似的空间结构基础上通过少数几个关键性残基的改变而获得多种多样功能的分子基础还很不清楚。另外，虽然人们对神经毒素的作用机制已有较多的认识，但是有学者认为目前对神经毒素的认识还远不够全面。因而，到目前为止，本发明的眼镜蛇神经毒素用于阿尔茨海默病还未有相关研究和报道。
技术实现思路
1、因此，本发明要解决的技术问题在于提供一种眼镜蛇神经毒素及其制剂在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。这种眼镜蛇神经毒素不仅能显著增强摄取和降解aβ，还有强大的抑制神经炎症、修复神经元和促进再生的作用，全面改善ad的主要病理。
2、为此，本发明提供了如下的技术方案：
3、眼镜蛇神经毒素及其制剂在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途，所述眼镜蛇神经毒素，选自中华眼镜蛇毒素cobrotoxin(科博肽)和/或泰国眼镜蛇神经毒素cobratoxin；
4、所述眼镜蛇神经毒素的制剂选自科博肽注射液、nyloxin、cobraxin、peperon，或上述制剂制成的临床上可接受的非注射剂剂型中的至少一种。
5、cobrotoxin的别名是科博肽。
6、可选的，所述眼镜蛇神经毒素的氨基酸序列如seq id no.1所示。
7、可选的，具有如下(1)-(4)中至少一项用途：
8、(1)在制备改善认知能力的药物的用途；
9、(2)在制备减少淀粉样蛋白的蓄积的药物的用途；
10、(3)在制备抑制神经炎症的药物的用途；
11、(4)在制备提升大脑皮层和海马的神经元数目的药物的用途。
12、可选的，所述药物中含有治疗有效量的所述眼镜蛇神经毒素。
13、可选的，所述药物中所述眼镜蛇神经毒素的含量为质量百分比0.01～1％。
14、可选的，所述药物中还包括药学上可接受的载体。
15、可选的，所述药学上可接受的载体选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、ph值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种；更优选的，生理盐水、水或者缓冲液。
16、可选的，所述药物为口服给药剂型、口腔给药剂型、鼻腔给药剂型、经皮给药剂型或者注射剂型；优选的，为注射剂型或鼻腔给药剂型。
17、可选的，所述药物中还包括另一种治疗阿尔茨海默病的额外治疗剂，所述额外治疗剂选自合成小分子药物、基因工程药物、生物制剂或者基因治疗药物。
18、本发明技术方案，具有如下优点：
19、1.本发明提供的眼镜蛇神经毒素及其制剂在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途，所述眼镜蛇神经毒素，选自中华眼镜蛇毒素cobrotoxin(科博肽)和/或泰国眼镜蛇毒素cobratoxin；所述眼镜蛇神经毒素的制剂选自科博肽注射液、nyloxin、cobraxin、peperon或上述制剂制成的临床上可接受的非注射剂剂型中的至少一种；研究发现cobrotoxin(科博肽)治疗阿尔茨海默病的新用途和一个cobrotoxin(科博肽)神经保护作用的新靶点。这个靶点是cobrotoxin(科博肽)通过调节小胶质细胞吞噬和降解aβ功能，发挥抑制神经炎症、神经保护和恢复神经元功能实现的。本发明通过经鼻给药科博肽有很好的治疗阿尔茨海默病的作用，能抑制阿尔茨海默病几个关键病理改变，恢复认知功能，同时在治疗剂量中没有发现明显毒副作用；具有用量小、安全等优点。
1.眼镜蛇神经毒素及其制剂在制备预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物中的用途，其特征在于，所述眼镜蛇神经毒素选自中华眼镜蛇神经毒素cobrotoxin和/或泰国眼镜蛇神经毒素cobratoxin；
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述眼镜蛇神经毒素的氨基酸序列如seqid no.1所示。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，具有如下(1)-(4)中至少一项用途：
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述药物中含有治疗有效量的所述眼镜蛇神经毒素。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述药物中所述眼镜蛇神经毒素的含量为质量百分比0.01～1％。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物中还包括药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自药学上可接受的溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗粘合剂、整合剂、渗透促进剂、ph值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂、高分子骨架材料和成膜材料中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述药物为口服给药剂型、口腔给药剂型、鼻腔给药剂型、经皮给药剂型或者注射剂型。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述药物为注射剂型或鼻腔给药剂型。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述药物中还可包括另一种治疗阿尔茨海默病的额外治疗剂，所述额外治疗剂选自合成小分子药物、基因工程药物、生物制剂或者基因治疗药物。
